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Toll样受体4是肝衰竭的治疗和预防靶点
文章发布日期:2020-07-10   来源:本站原创  作者:刘宇维, 牛俊奇  点击次数:326次

 
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【据《Journal of Hepatology》2020年7月报道】题:Toll样受体4是肝衰竭的治疗和预防靶点(作者:Engelmann C等)
        Toll样受体4在肝衰竭及慢加急性肝衰竭器官损伤中起着重要作用。来自伦敦大学的Engelmann等进行了研究,评估阻断TLR4通路是否是改善肝功能衰竭的一种潜在的治疗方法。
        检测肝硬化患者血浆和肝活检组织中循环TLR4配体和肝脏TLR4表达。在慢加急性肝衰竭(ACLF)(胆管结扎+脂多糖;四氯化碳+脂多糖)和急性肝衰竭(ALF)(半乳糖胺+脂多糖)的啮齿类动物模型中腹腔注射TAK-242(TLR4抑制剂)10mg/kg进行体内实验,并对永生化人单核细胞(THP-1)和肝细胞(HHL5)进行了体外实验。以无昏迷存活率、脏器损伤、细胞因子释放等指标评价治疗效果,体外分别测定IL-6、IL-1β和细胞损伤。
        肝硬化患者肝脏TLR4表达上调,循环中TLR4配体增加(P<0.001)。ACLF与动物模型由ALF中凋亡性细胞死亡向非凋亡性细胞死亡的转变有关。TAK-242可降低脂多糖诱导的肝细胞和单核细胞的细胞因子分泌和细胞死亡(P=0.002)。在ACLF的动物模型中,给予TAK-242可提高无昏迷存活率,降低肝脏和肾脏的细胞死亡程度(P<0.001),降低循环细胞因子水平(IL-1β,P<0.001)。在ALF动物模型中,TAK-242可预防器官损伤(P<0.001)和全身炎症(IL-1β,P<0.001)。
        研究表明TLR4信号通路是ACLF和ALF发生发展的关键因素,对其抑制可减轻器官损伤的严重程度并改善预后。TAK-242可能与肝衰竭患者的治疗相关。
        TLR4介导内毒素诱导的肝功能衰竭和肝硬化组织损伤。这种受体使细胞对革兰氏阴性菌产生的内毒素敏感。因此,用抑制剂(TAK-242)抑制TLR4信号可以改善急性和慢加急性肝功能衰竭小鼠模型的器官损伤和全身炎症。

摘译自:ENGELMANN C, SHEIKH M, SHARMA S, et al. Toll-like receptor 4 is a therapeutic target for prevention and treatment of liver failure[J]. J Hepatol, 2020, 73(1): 102-112.

吉林大学第一医院感染病中心肝病科 刘宇维 牛俊奇 报道
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