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抑制IRAK4激酶活性可改善乙醇诱发的小鼠肝损伤
文章发布日期:2020-07-24   来源:本站原创  作者:  点击次数:465次

 
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【据《J Hepatol》2020年7月报道】题:抑制IRAK4激酶活性可改善乙醇诱发的小鼠肝损伤(作者 Han Wang等)
        酒精相关性肝病(ALD)是全世界慢性肝病的主要原因,可选择的治疗有限。白细胞介素1受体相关激酶4(IRAK4),TLRs /IL-1R介导的信号激活的主要激酶,被认为是炎性疾病中的一种新型治疗靶点,但尚未在ALD的背景下进行研究。
        来自兰州大学生命科学院的Han Wang等,把来自约翰霍普金斯大学和美国国家酒精滥用和酒精中毒支持的酒精性肝炎研究的肝组织样品和石蜡包埋切片进行分组后,在酒精相关性肝炎患者和健康对照组的肝脏中分析了IRAK4磷酸化和IRAK1蛋白。 IRAK4激酶活性失活敲入(IRAK4 KI)小鼠和骨髓嵌合小鼠暴露于乙醇诱导的慢性肝损伤。在培养的肝细胞中研究了IL-1β诱导的IRAK4介导的信号转导和急性期反应。 IRAK1 / 4抑制剂用于测试乙醇诱发的小鼠肝损伤的治疗潜力。
        研究发现,在酒精性肝炎患者的肝脏中发现IRAK4磷酸化增强,IRAK1蛋白减少。 在乙醇诱导的慢性肝损伤小鼠模型中,减弱了IRAK4 KI小鼠的肝脏炎症和肝细胞损伤。 IRAK4激酶活性可反应乙醇暴露促进包括C反应蛋白和血清淀粉样蛋白A1(SAA1)在内的急性期蛋白的表达。SAA1和IL-1β协同加重了乙醇诱导的离体细胞死亡。 IRAK4激酶的药理学阻滞作用消除了乙醇诱导的小鼠肝损伤,炎症,脂肪变性以及急性期基因表达和蛋白质产生。
        这项研究表明,IRAK4激酶活性在小鼠乙醇诱导的肝损伤的发病机理中的关键作用,并提供了使用IRAK1/4抑制剂作为ALD的新潜在治疗策略的临床前验证。


摘译自:WANG H, ZHOU H, ZHANG QR, et al. Inhibition of IRAK4 kinase activity improves ethanol-induced liver injury in mice[J] .J Hepatol, 2020, Jul 15.(Online ahead of print)

(吉林大学第一医院 张飞宇 高沿航报道)
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