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Hepatology | DAA直接抗病毒,免疫系统在袖手旁观吗?
文章发布日期:2018-05-04   来源:国际肝病  作者:  点击次数:2081次

 
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顾名思义,治疗丙型肝炎的直接抗病毒药物(DAA)的作用机制针对的是HCV本身,这与干扰素主要通过调节自身免疫来发挥抗病毒作用截然不同。但在DAA治疗期间,机体免疫系统并不只是一个旁观者。来自美国国家糖尿病、消化系统疾病和肾病研究所肝病分部学者的一项研究提示,基线的天然免疫应答帮助DAA治疗取得成功。
 
HCV可诱导干扰素诱导基因(ISGs)的表达及其下游的天然免疫应答。不过在干扰素治疗时代,高水平表达的ISGs与治疗应答不佳有关。DAA有着与干扰素不同的治疗机制,肝内干扰素应答对DAA治疗期间的病毒清除有何作用,目前尚不清楚。
 
这项研究纳入了13例干扰素/利巴韦林经治失败(部分应答3例,无应答10例)的基因1b型慢性丙型肝炎患者(其中12例为rs12979860 CT/TT型)。使用阿舒瑞韦/达拉他韦治疗24周。治疗后,9例(69%)患者获得了持续病毒学应答(SVR12),4例患者在治疗第4~12周期间发生了病毒学突破。不管最后的治疗应答如何,所有患者在治疗开始后的72小时内均观察到HCV RNA的快速下降。应答组和突破组的基线及第2周的HCV RNA水平无差异。
 
所有患者在DAA治疗前12周内行肝活检,随后随机分组在治疗第2周或第4周活检。研究者通过基于芯片的转录组学分析和NanoString数字化基因分析对肝活检样本进行了研究。
 
比较基线和治疗期间的肝内基因表达水平,研究者发现共有408种基因存在差异化表达(±1.2倍,P<0.01)。治疗期间显著下调的细胞通路大部分都属于干扰素信号通路,特别是与ISGs的产生有关的,排名前25的下调基因主要为ISGs。其迅速下调与HCV RNA抑制有关。
 
这408种基因在取得SVR的患者和病毒学突破的患者中存在明显不同的簇集现象。进一步分析发现,取得SVR的患者治疗前的ISGs表达更强,包括CCL20、OASL、CXCL10等。
 
研究还发现,获得SVR12的患者与病毒学突破患者相比,其基线以及治疗第2周和第4周时外周血中表达pSTAT1或TRAIL的脱颗粒NK细胞比例更高。
 
因此,作者认为基线的天然免疫应答帮助DAA治疗取得成功。他们推测其机制可能是通过防止发生耐药相关变异,减少病毒学突破的可能。
 
 


原文链接:Alao H, Cam M, Keembiyehetty C, et al. Baseline Intrahepatic and Peripheral Innate Immunity are Associated with Hepatitis C Virus Clearance During DAA Therapy. Hepatology. 2018, Apr 27, 在线提前发表.


 
 

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