冷冻消融协同仑伐替尼和程序性死亡受体1单抗治疗不可切除肝细胞癌的效果及安全性分析

刘腾; 常秀娟; 何权威; 徐然; 杨永平

doi:10.12449/JCH240317

冷冻消融协同仑伐替尼和程序性死亡受体1单抗治疗不可切除肝细胞癌的效果及安全性分析

DOI: 10.12449/JCH240317

解放军总医院第五医学中心肝病医学部，北京 100039

基金项目:

国家“十三五”科技重大专项 (2018ZX10725506);

北京市自然科学基金 (7212101)

伦理学声明：本研究方案于2021年12月1日经由解放军总医院第五医学中心伦理委员会审批，批号：KY-2021-12-33-1，所纳入患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：刘腾负责研究数据的获取分析、解释过程以及论文起草；何权威参与部分影像学评估；徐然参与部分随访；常秀娟负责修改文章内容；杨永平设计研究思路。

详细信息

通信作者:
杨永平， yongpingyang@ hotmail.com （ORCID： 0000-0002-8307-1095）

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出版历程
- 收稿日期: 2023-10-24
- 录用日期: 2023-11-22
- 出版日期: 2024-03-20

Efficacy and safety of cryoablation combined with lenvatinib and anti-PD-1 monoclonal antibody in treatment of unresectable hepatocellular carcinoma

Division of Liver Diseases，The Fifth Medical Center of Chinese PLA General Hospital，Beijing 100039，China

Research funding:

National Science and Technology Major Project during the 13th Five-Year Plan Period (2018ZX10725506);

Beijing Natural Science Foundation (7212101)

More Information

Corresponding author: YANG Yongping， yongpingyang@hotmail.com （ORCID： 0000-0002-8307-1095）

摘要

摘要: 目的分析程序性死亡受体1（PD-1）单抗是否提高冷冻消融联合仑伐替尼治疗不可切除性肝细胞癌（uHCC）患者的疗效和安全性。方法回顾性收集2018年1月—2022年12月在解放军总医院第五医学中心治疗的uHCC患者232例，其中128例接受冷冻消融联合仑伐替尼（二联）治疗，104例接受冷冻消融联合仑伐替尼和PD-1单抗（三联）治疗，用倾向性评分匹配方法（PSM）以1∶1进行匹配，经匹配后两组各86例。评估匹配后的2组患者客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和不良事件发生情况。定量资料若符合正态分布2组间比较采用成组t检验；非正态分布2组间比较采用Mann-Whitney U检验。定性资料采用χ²检验进行2组间比较。绘制生存曲线，运用Kaplan-Meier法计算2组患者的生存率，并利用Log-rank检验比较2组差异。通过Cox回归模型计算风险比（HR）和95%置信区间（95%CI），实现预后影响因素的单因素及多因素分析。结果中位随访时间为28个月，三联组死亡33例（38.0%），二联组死亡40例（46.0%）。三联治疗组的ORR和DCR较二联组明显增高（ORR：35.6% vs14.5%，P=0.008；DCR：86.1% vs64.1%，P=0.003）。三联组的OS和PFS较二联组均显著提高（P值分别为0.045、0.026）。单因素和多因素Cox风险比例模型分析显示治疗方案（HR=0.60，P=0.038）、AFP水平（HR=2.37，P=0.001）是影响OS的独立危险因素；治疗方案（HR=0.65，P=0.025）、糖尿病（HR=1.94，P=0.005）、之前是否接受过局部治疗（HR=0.63，P=0.014）、远处转移（HR=0.58，P=0.009）是影响PFS的独立危险因素。两组患者不良反应发生率相当，无明显差异（P值均>0.05）。结论对于uHCC患者，冷冻消融联合仑伐替尼和PD-1单抗三联治疗较冷冻消融联合仑伐替尼二联治疗显著提高了疗效，改善患者生存情况，而且不增加不良反应事件，为优化不可切除性肝癌的治疗方案提供了临床依据。
- 癌，肝细胞 /
- 冷冻外科手术 /
- 仑伐替尼 /
- 免疫检查点抑制剂
Abstract: Objective To investigate whether anti-PD-1 monoclonal antibody can improve the efficacy and safety of cryoablation combined with lenvatinib in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma （HCC）. Methods A retrospective analysis was performed for 232 patients with unresectable HCC who were treated at The Fifth Medical Center of Chinese PLA General Hospital from January 2018 to December 2022， among whom 128 received cryoablation combined with lenvatinib （double combination） and 104 received cryoablation combined with lenvatinib and anti-PD-1 monoclonal antibody （triple combination）. Propensity score matching was performed at a ratio of 1∶1， and finally there were 86 patients in each group. The two groups were evaluated in terms of objective response rate （ORR）， disease control rate （DCR）， overall survival （OS）， progression-free survival （PFS）， and adverse events （AEs）. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups； the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. Survival curves were plotted， and the Kaplan-Meier method was used to calculate the survival rate of patients in both groups， while the log-rank test was used for comparison between the two groups. The Cox regression model was used to calculate hazard ratio （HR） and 95% confidence interval （CI） and perform the univariate and multivariate analyses of influencing factors for prognosis. Results The median follow-up time was 28 months， and there were 33 deaths （38.0%） in the triple combination group and 40 deaths （46.0%） in the double combination group. Compared with the double combination group， the triple combination group had significantly higher ORR （35.6% vs 14.5%， P=0.008） and DCR （86.1% vs 64.1%， P=0.003）. OS and PFS in the triple combination group were significantly higher than those in the double combination group （P=0.045 and 0.026）. The univariate and multivariate Cox proportional-hazards regression model analyses showed that treatment regimen （HR=0.60， P=0.038） and alpha-fetoprotein level （HR=2.37， P=0.001） were independent risk factors for OS， and treatment regimen （HR=0.65， P=0.025）， diabetes mellitus （HR=1.94， P=0.005）， whether or not to have received local treatment （HR=0.63， P=0.014）， and distant metastasis （HR=0.58， P=0.009） were independent risk factors for PFS. There was no significant difference in the incidence rate of AEs between the two groups （P>0.05）. Conclusion For patients with unresectable HCC， the triple combination of cryoablation， lenvatinib， and anti-PD-1 monoclonal antibody significantly improves the treatment outcome and survival of patients compared with the double combination of cryoablation and lenvatinib， without increasing AEs， which provides a clinical basis for optimizing the treatment regimen for unresectable HCC.
- Carcinoma， Hepatocellular /
- Cryosurgery /
- Lenvatinib /
- Immune Checkpoint Inhibitors

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图 1 患者入组流程图

Figure 1. Flow chart of patient enrollment

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图 2 两组患者PSM前后的OS和PFS比较

Figure 2. Comparison of OS and PFS before and after PSM between the two groups of patients

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图 3 PSM前后两组行1次或>1次冷冻消融患者的OS比较

Figure 3. OS comparison of the number of 1 or more cryoablation before and after PSM between the two groups

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图 4 PSM前后Child-Pugh A或B期患者的OS比较

Figure 4. Comparison of OS before and after PSM in patients with Child-Pugh A or B

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图 5 PSM前后BCLC B或C期患者的OS比较

Figure 5. Comparison of OS before and after PSM in BCLC B or C patients

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图 6 PSM前后两组有或无远处转移患者的OS比较

Figure 6. Comparison of OS before and after PSM patients with or without distant metastasis

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表 1 冷冻消融+仑伐替尼+抗PD-1组（三联）和冷冻消融+仑伐替尼组（二联）PSM前后的临床特征

Table 1. Clinical features before and after PSM in Cryo+Lenvatinib+anti-PD-1 group and Cryo+Lenvatinib group

项目	PSM前					PSM后
项目	合计（n=232）	三联（n=104）	二联（n=128）	统计值	P值	三联（n=86）	二联（n=86）	统计值	P值
性别［例（%）］				χ²=0.000	0.987			χ²=0.657	0.418
女	20（8.6）	9（8.7）	11（8.6）			9（10.5）	6（7.0）
男	212（91.4）	95（91.3）	117（91.4）			77（89.5）	80（93.0）
年龄［例（%）］				χ²=0.100	0.752			χ²=0.102	0.749
<60岁	152（65.5）	67（64.4）	85（66.4）			55（64.0）	57（66.3）
≥60岁	80（34.5）	37（35.6）	43（33.6）			31（36.0）	29（33.7）
BMI［例（%）］				χ²=0.525	0.469			χ²=0.024	0.878
<24 kg/m²	102（44.0）	43（41.3）	59（46.1）			37（43.0）	38（44.2）
≥24 kg/m²	130（56.0）	61（58.7）	69（53.9）			49（57.0）	48（55.8）
门静脉高压［例（%）］				χ²=0.009	0.926			χ²=0.000	>0.05
是	188（81.0）	84（80.8）	104（81.2）			70（81.4）	70（81.4）
否	44（19.0）	20（19.2）	24（18.8）			16（18.6）	16（18.6）
病因［例（%）］				χ²=3.561	0.169			χ²=0.657	0.720
HBV	206（88.8）	96（92.3）	110（85.9）			80（93.0）	77（89.5）
HCV	13（5.6）	2（1.9）	9（7.0）			2（2.3）	3（3.5）
其他	19（8.2）	6（5.8）	9（7.0）			4（4.7）	6（7.0）
抗病毒［例（%）］				χ²=2.740	0.098			χ²=1.758	0.185
是	190（81.9）	90（86.5）	100（78.1）			72（83.7）	65（75.6）
否	42（18.1）	14（13.5）	28（21.9）			14（16.3）	21（24.4）
AFP［例（%）］				χ²=9.316	0.002			χ²=0.595	0.440
<400 ng/mL	126（54.3）	68（65.4）	58（45.3）			52（60.5）	47（54.7）
≥400 ng/mL	106（45.7）	36（34.6）	70（54.7）			34（39.5）	39（45.3）
PLT（×10⁹/L）	125.0 （90.0～187.0）	118.0（80.0～146.0）	142.0 （96.2～203.8）	U=5 183	0.002	119.5 （88.8～155.8）	133.0 （92.8～203.3）	U=3 180	0.115
ALT（U/L）	35.0 （22.0～57.0）	37.0 （24.0～74.5）	33.0 （19.5～53.1）	U=5 826	0.121	36.0 （23.5～55.3）	33.5 （21.8～59.0）	U=3 530	0.607
AST（U/L）	41.0 （28.0～77.9）	38.0 （27.3～78.8）	44.0 （28.3～77.5）	U=6 583	0.747	37.0 （27.0～61.2）	37.0 （27.0～76.3）	U=3 655	0.896

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表 2 PSM后影响患者OS和PFS的Cox单因素及多因素回归分析

Table 2. Cox single and multi-factor regression analysis of influencing OS and PFS after PSM

项目	OS				PFS
	单因素分析		多因素分析		单因素分析		多因素分析
	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值
治疗方案（三联 vs 二联）	0.63（0.39～0.99）	0.047	0.60（0.37～0.97）	0.038	0.66（0.46～0.96）	0.028	0.65（0.44～0.95）	0.025
性别（男 vs 女）	0.73（0.31～1.68）	0.453			1.09（0.60～1.98）	0.782
年龄（≥60岁 vs <60岁）	0.88（0.54～1.43）	0.615			1.03（0.70～1.51）	0.886
BMI（≥24 kg/m² vs <24 kg/m²）	1.49（0.93～2.39）	0.100			1.37（0.94～2.00）	0.099
Child-Pugh分级（B vs A）	0.95（0.58～1.57）	0.842			0.96（0.65～1.42）	0.847
BCLC分级（C vs B）	1.82（1.05～3.14）	0.032	0.86（0.33～2.23）	0.758	0.79（0.54～1.17）	0.234
糖尿病（有 vs 无）	0.70（0.37～1.30）	0.256			1.69（1.08～2.64）	0.022	1.94（1.22～3.09）	0.005
门静脉高压（有 vs 无）	2.08（1.03～4.20）	0.042	1.73（0.83～3.58）	0.142	0.89（0.57～1.41）	0.625
肝硬化（有 vs 无）	20.72（0.01～5 207.00）	0.448			0.81（0.20～3.27）	0.763
HBV（有 vs 无）	0.89（0.38～2.05）	0.776			0.88（0.45～1.75）	0.722
抗病毒（有 vs 无）	0.93（0.52～1.63）	0.789			0.94（0.59～1.48）	0.779
肿瘤数目（>1 vs 1）	0.96（0.54～1.73）	0.901			1.00（0.61～1.62）	0.988
肿瘤大小（≥7.07 cm vs <7.07 cm）	1.68（1.05～2.68）	0.030	1.18（0.70～1.98）	0.537	0.76（0.52～1.12）	0.161
AFP（≥400 ng/mL vs <400 ng/mL）	2.46（1.55～3.92）	<0.001	2.37（1.44～3.88）	0.001	1.06（0.73～1.53）	0.772
之前局部治疗（有 vs 无）	0.55（0.34～0.87）	0.012	0.67（0.41～1.11）	0.123	0.63（0.44～0.91）	0.013	0.63（0.43～0.89）	0.014
之前系统治疗（有 vs 无）	0.64（0.26～1.58）	0.331			0.74（0.39～1.42）	0.372
后续局部治疗（有 vs 无）	0.41（0.10～1.70）	0.22			1.80（0.87～3.72）	0.110
后续系统治疗（有 vs 无）	0.39（0.16～0.97）	0.042	0.62（0.24～1.61）	0.325	1.17（0.72～1.89）	0.532
冷冻消融次数（>1 vs 1）	0.79（0.47～1.33）	0.382			1.56（0.99～2.45）	0.054
远处转移（有 vs 无）	1.16（0.72～1.86）	0.539			0.53（0.35～0.80）	0.002	0.58（0.38～0.87）	0.009
血管侵犯（有 vs 无）	1.86（1.11～3.12）	0.019	1.79（0.73～4.41）	0.204	0.89（0.61～1.30）	0.553

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表 3 PSM前影响患者OS和PFS的Cox单及多因素回归分析

Table 3. Cox single and multi-factor regression analysis of influencing OS and PFS before PSM

项目	OS				PFS
	单因素分析		多因素分析		单因素分析		多因素分析
	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值
治疗方案（三联 vs 二联）	0.57（0.38～0.85）	0.005	0.63（0.41～0.98）	0.039	0.82（0.60～1.13）	0.228	0.77（0.54～1.10）	0.149
性别（男 vs 女）	0.86（0.42～1.78）	0.693			1.19（0.70～2.02）	0.526
年龄（≥60岁 vs <60岁）	0.83（0.55～1.26）	0.379			0.90（0.64～1.25）	0.520
BMI（≥24 kg/m² vs <24 kg/m²）	1.31（0.88～1.96）	0.179			1.24（0.90～1.70）	0.190
Child-Pugh分级（B vs A）	1.22（0.81～1.84）	0.335			0.99 （0.71～1.38）	0.946
BCLC分级（C vs B）	1.69（1.07～2.65）	0.024	0.92（0.41～2.07）	0.846	0.79 （0.57～1.10）	0.171	0.61 （0.32～1.16）	0.132
糖尿病（有 vs 无）	0.72（0.43～1.22）	0.227			1.44（0.98～2.12）	0.062
门静脉高压（有 vs 无）	1.72（0.99～3.00）	0.053			0.89（0.60～1.31）	0.549
肝硬化（有 vs 无）	1.12（0.41～3.06）	0.819			1.04（0.46～2.35）	0.929
HBV（有 vs 无）	1.08（0.56～2.07）	0.826			0.97（0.58～1.60）	0.894
抗病毒（有 vs 无）	0.77（0.48～1.24）	0.285			0.86 （0.57～1.29）	0.464
肿瘤数目（>1 vs 1）	0.85（0.53～1.35）	0.487			1.09（0.73～1.62）	0.682
肿瘤大小（≥7.07 cm vs <7.07 cm）	1.83（1.24～2.71）	0.002	1.09（0.71～1.68）	0.689	0.76 （0.55～1.05）	0.100	0.71（0.49～1.02）	0.064
AFP（≥400 ng/mL vs<400 ng/mL）	2.11（1.42～3.12）	<0.001	1.75（1.16～2.64）	0.008	0.94（0.69～1.29）	0.709	1.00（0.72～1.40）	0.989
之前局部治疗（有 vs 无）	0.45（0.30～0.68）	<0.001	0.58（0.38～0.90）	0.014	0.84（0.61～1.15）	0.274	0.78 （0.56～1.09）	0.152
之前系统治疗（有 vs 无）	0.67（0.32～1.37）	0.270			0.91（0.55～1.50）	0.701
后续局部治疗（有 vs 无）	0.26（0.06～1.08）	0.064			1.63（0.88～3.01）	0.120
后续系统治疗（有 vs 无）	0.41（0.20～0.84）	0.015	0.66（0.30～1.42）	0.284	1.16（0.77～1.74）	0.489	1.18 （0.74～1.86）	0.491
冷冻消融次数（>1 vs 1）	0.62（0.41～0.95）	0.028	0.60（0.39～0.93）	0.023	1.43（0.97～2.10）	0.070	1.35 （0.91～2.00）	0.135
远处转移（有 vs 无）	0.91（0.60～1.38）	0.661			1.12（0.81～1.56）	0.498
血管侵犯（有 vs 无）	1.79（1.15～2.76）	0.009	1.73（0.78～3.82）	0.178	0.90（0.65～1.25）	0.523	1.42（0.74～2.71）	0.292

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表 4 肿瘤反应

Table 4. Tumor response

肿瘤疗效评价	PSM前			PSM后
肿瘤疗效评价	三联	二联	P值	三联	二联	P值
CR［例（%）］	9（8.7）	5（3.9）	0.131	7（8.1）	4（4.7）	0.350
PR［例（%）］	27（26.0）	13（10.2）	0.002	22（25.6）	10（11.6）	0.019
SD［例（%）］	50（48.1）	66（51.6）	0.597	43（50.0）	41（47.7）	0.760
PD［例（%）］	18（17.3）	44（34.4）	0.003	14（18.3）	31（36.0）	0.003
ORR［例（%）］	36（34.6）	14（14.1）	0.000	29（35.6）	14（14.5）	0.008
DCR［例（%）］	86（82.7）	84（65.6）	0.003	72（86.1）	55（64.1）	0.003

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表 5 PSM后不良反应

Table 5. Adverse reactions after PSM

不良反应	1～5级			3～5级
不良反应	三联（n=86）	二联（n=86）	P值	三联（n=86）	二联（n=86）	P值
高血压［例（%）］	22（25.6）	26（30.2）	0.497	5（5.8）	4（4.7）	0.899
手足综合征［例（%）］	19（22.1）	12（14.0）	0.165	3（3.5）	3（3.5）	0.676
乏力［例（%）］	18（20.9）	15（17.4）	0.561	2（2.3）	3（3.5）	0.375
肺炎［例（%）］	2（2.3）	0（0.0）	0.155	1（1.1）	0（0.0）	0.375
发热［例（%）］	7（8.1）	2（2.3）	0.087	1（1.1）	0（0.0）	0.375
腹胀［例（%）］	3（3.5）	3（3.5）	>0.05	0（0.0）	0（0.0）
腹痛［例（%）］	7（8.1）	3（3.5）	0.192	1（1.1）	0（0.0）	0.375
腹泻［例（%）］	23（26.7）	21（24.4）	0.727	2（2.3）	2（2.3）	0.748
厌食［例（%）］	15（17.4）	18（20.9）	0.561	3（3.5）	2（2.3）	0.882
体质量下降［例（%）］	3（3.5）	1（1.2）	0.312	0（0.0）	0（0.0）
恶心呕吐［例（%）］	6（7.0）	7（8.1）	0.773	0（0.0）	0（0.0）
消化道出血［例（%）］	2（2.3）	0（0.0）	0.115	2（2.3）	0（0.0）	0.198
肾病综合征［例（%）］	2（2.3）	1（1.1）	0.560	1（1.1）	0（0.0）	0.375
脱皮［例（%）］	5（5.8）	3（3.5）	0.469	0（0.0）	1（1.1）	0.237
皮疹［例（%）］	10（11.6）	8（9.3）	0.618	1（1.1）	0（0.0）	0.375
肝区疼痛［例（%）］	7（8.1）	9（10.5）	0.600	0（0.0）	2（2.3）	0.086
肝性脑病［例（%）］	2（2.3）	1（1.2）	0.560	2（2.3）	1（1.1）	0.719
声音嘶哑［例（%）］	5（5.8）	2（2.3）	0.247	0（0.0）	0（0.0）
甲状腺功能减退［例（%）］	11（12.8）	8（9.3）	0.466	0（0.0）	1（1.1）	0.237
肝衰竭［例（%）］	0（0.0）	1（1.2）	0.316	0（0.0）	1（1.1）	0.237
蛋白尿［例（%）］	18（20.9）	13（15.1）	0.321	3（3.5）	4（4.7）	0.350
水肿［例（%）］	6（7.0）	6（7.0）	>0.05	2（2.3）	3（3.5）	0.375
皮肤瘙痒［例（%）］	9（10.5）	7（8.1）	0.793	1（1.1）	1（1.1）	0.830
口腔溃疡［例（%）］	5（5.8）	2（2.3）	0.247	1（1.1）	1（1.1）	0.830
脱发［例（%）］	2（2.3）	0（0.0）	0.155	1（1.1）	0（0.0）	0.375
肌肉疼痛［例（%）］	2（2.3）	2（2.3）	>0.05	0（0.0）	0（0.0）
AST 升高［例（%）］	31（36.0）	21（24.4）	0.097	0（0.0）	0（0.0）
ALT升高［例（%）］	29（33.7）	20（23.3）	0.128	5（5.8）	1（1.1）	0.125
高胆红素血症［例（%）］	25（29.1）	29（33.7）	0.511	2（2.3）	5（5.8）	0.061
低蛋白血症［例（%）］	35（40.7）	31（36.0）	0.531	5（5.8）	6（7.0）	0.256
腹水［例（%）］	1（1.2）	0（0.0）	0.316	1（0.0）	0（0.0）	0.375
白细胞减少症［例（%）］	21（24.4）	21（24.4）	>0.05	5（5.8）	4（4.7）	0.899
PLT下降［例（%）］	4（4.7）	2（2.3）	0.406	1（1.1）	1（1.1）	0.830

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