药物性肝损伤患者预后影响因素分析及列线图模型的建立

王诗美; 靳帅; 李俊儒; 王娜; 陈岩; 崔莹; 马明明; 胡晓丽

doi:10.12449/JCH240320

药物性肝损伤患者预后影响因素分析及列线图模型的建立

DOI: 10.12449/JCH240320

王诗美^1a,
靳帅²,
李俊儒^1a,
王娜^1b,
陈岩^1a,
崔莹^1a,
马明明^1b,
胡晓丽^1a, , ,

1a.
哈尔滨工业大学附属黑龙江省医院感染科，哈尔滨 150036
1b.
哈尔滨工业大学附属黑龙江省医院药学部，哈尔滨 150036
2.
贵州医科大学大健康学院，贵阳 550025

基金项目:

黑龙江省卫生健康委科研课题 (20210303080081);

黑龙江省博士后科研启动基金 (LBH-Q20056)

伦理学声明：本研究方案于2021年6月8日经由哈尔滨工业大学附属黑龙江省医院伦理委员会审批，批号：SYYLLBA202152。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：王诗美负责设计论文框架，起草论文；李俊儒、王娜、崔莹、陈岩、马明明负责收集数据，调研整理文献；靳帅负责统计学分析，绘制图表；靳帅、王诗美负责论文修改；胡晓丽负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。王诗美和靳帅对本文贡献等同，同为第一作者。

详细信息

通信作者:
胡晓丽， huxiaoli1976@163.com （ORCID： 0000-0002-4615-1299）

计量
- 文章访问数: 115
- HTML全文浏览量: 52
- PDF下载量: 33
- 被引次数: 0
出版历程
- 收稿日期: 2023-05-30
- 录用日期: 2023-07-12
- 出版日期: 2024-03-20

Influencing factors for the prognosis of patients with drug-induced liver injury and establishment of a nomogram model

Shimei WANG^1a,
Shuai JIN²,
Junru LI^1a,
Na WANG^1b,
Yan CHEN^1a,
Ying CUI^1a,
Mingming MA^1b,
Xiaoli HU^{1a
, ,
,}

1a.
Department of Infectious Diseases，Heilongjiang Provincial Hospital Affiliated to Harbin Institute of Technology，Harbin 150036，China
1b.
Department of Pharmacy，Heilongjiang Provincial Hospital Affiliated to Harbin Institute of Technology，Harbin 150036，China
2.
School of Big Health，Guizhou Medical University，Guiyang 550025，China

Research funding:

Scientific Research Project of Health Commission of Heilongjiang Province (20210303080081);

Heilongjiang Postdoctoral Scientific Research Development Fund (LBH-Q20056)

More Information

Corresponding author: HU Xiaoli， huxiaoli1976@163.com （ORCID： 0000-0002-4615-1299）

摘要

摘要: 目的探讨药物性肝损伤（DILI）患者临床转归的影响因素，构建列线图模型并进行内部验证。方法回顾性分析哈尔滨工业大学附属黑龙江省医院2017年1月—2022年12月收治的188例DILI患者的一般资料和实验室数据，根据患者临床转归分为结局良好组（n=146）和不良结局组（n=42）。正态分布计量资料两组间比较采用成组t检验；非正态分布计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ²检验。通过单因素和多因素Logistic回归分析筛选DILI患者临床转归相关的独立影响因素。R Studio 4.1.2软件构建列线图模型，通过校准曲线、受试者工作特征曲线（ROC曲线）和决策曲线分析（DCA）对模型进行内部验证。结果单因素Logistic回归分析结果显示，肝活检诊断DILI、PLT、ChE、Alb、PTA、IgM和IgG与DILI患者不良结局相关（P值均<0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，肝活检诊断DILI（OR=0.072，95%CI：0.022～0.213，P<0.001）、临床分型（OR=0.463，95%CI：0.213～0.926，P=0.039）、ALT（OR=0.999，95%CI：0.998～1.000，P=0.025）、PTA（OR=0.973，95%CI：0.952～0.993，P=0.011）和IgM（OR=1.456，95%CI：1.082～2.021，P=0.015）是DILI患者临床转归的独立影响因素。构建列线图，经验证校准曲线接近参考曲线，ROC曲线下面积为0.829，决策曲线分析显示该模型具有良好的临床净收益。结论构建的列线图模型对评估DILI患者的临床转归具有较好的临床校准度、鉴别能力和应用价值。
- 化学性与药物性肝损伤 /
- 预后 /
- 列线图
Abstract: Objective To investigate the influencing factors for the clinical outcome of patients with drug-induced liver injury （DILI）， and to establish a nomogram prediction model for validation. Methods A retrospective analysis was performed for the general information and laboratory data of 188 patients with DILI who were admitted to Heilongjiang Provincial Hospital Affiliated to Harbin Institute of Technology from January 2017 to December 2022， and according to their clinical outcome， they were divided into good outcome group with 146 patients and poor outcome group with 42 patients. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups； the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. Univariate and multivariate Logistic regression analyses were used to investigate the independent influencing factors for the clinical outcome of DILI patients. R Studio 4.1.2 software was used to establish a nomogram model， and calibration curve， receiver operating characteristic （ROC） curve， and decision curve analysis （DCA） were used to perform internal validation. Results The univariate Logistic regression analysis showed that liver biopsy for the diagnosis of DILI， platelet count， cholinesterase， albumin， prothrombin time activity， IgM， and IgG were associated with adverse outcomes in patients with DILI. The multivariate Logistic regression analysis showed that liver biopsy for the diagnosis of DILI （odds ratio ［OR］=0.072， 95% confidence interval ［CI］： 0.022‍ ‍—‍ ‍0.213， P<0.001）， clinical classification （OR=0.463， 95%CI： 0.213‍ ‍—‍ ‍0.926， P=0.039）， alanine aminotransferase （OR=0.999， 95%CI： 0.998‍ ‍—‍ ‍1.000， P=0.025）， prothrombin time activity （OR=0.973， 95%CI： 0.952‍ ‍—‍ ‍0.993， P=0.011）， and IgM （OR=1.456， 95%CI： 1.082‍ ‍—‍ ‍2.021， P=0.015） were independent influencing factors for clinical outcome in patients with DILI. The nomogram prediction model was established， and after validation， the calibration curve was close to the reference curve. The area under the ROC curve was 0.829， and the DCA curve showed that the model had good net clinical benefit. Conclusion The nomogram prediction model established in this study has good clinical calibration， discriminative ability， and application value in evaluating the clinical outcome of patients with DILI.
- Chemical and Drug Induced Liver Injury /
- Prognosis /
- Nomograms

HTML全文

图 1 188例DILI患者的列线图模型

Figure 1. Nomogram prediction model for 188 patients with DILI

下载: 全尺寸图片幻灯片

图 2 188例DILI患者列线图模型校准曲线

Figure 2. Calibration curve of this Nomogram prediction model for 188 patients with DILI

下载: 全尺寸图片幻灯片

图 3 188例DILI患者列线图模型的ROC曲线

Figure 3. ROC curve of the Nomogram prediction model for 188 patients with DILI

下载: 全尺寸图片幻灯片

图 4 188例DILI患者列线图模型决策曲线

Figure 4. Decision curve of this Nomogram prediction model for 188 patients with DILI

下载: 全尺寸图片幻灯片

表 1 188例DILI患者的一般资料

Table 1. General information of 188 patients with DILI

临床资料	总体（n=188）	结局良好组（n=146）	不良结局组（n=42）	统计值	P值
男/女（例）	69/119	55/91	14/28	χ²=0.264	0.607
年龄（岁）	52（43～62）	52（42～62）	56（49～64）	Z=1.005	0.316
BMI（kg/m²）	23.34±3.21	23.53±3.29	22.68±2.88	t=1.521	0.168
住院时间（d）	11.0（7.0～15.0）	10.0（7.0～15.0）	12.0（8.2～16.5）	Z=1.477	0.140
肝活检诊断DILI［例（%）］				χ²=22.968	<0.001
是	28（14.9）	12（8.2）	16（38.1）
否	160（85.1）	134（91.8）	26（61.9）
人工肝治疗［例（%）］				χ²=0.017	0.999
是	5（2.7）	4（2.7）	1（2.4）
否	183（97.3）	142（97.3）	41（97.6）
RUCAM量表（分）	9.0（8.0～10.0）	9.0（8.0～10.0）	9.0（8.0～11.0）	Z=0.687	0.492
临床分型［例（%）］				χ²=6.243	0.044
1级	102（54.3）	84（57.5）	18（42.9）
2级	52（27.7）	34（23.3）	18（42.9）
3级	34（18.1）	28（19.2）	6（14.3）
严重程度分级［例（%）］				χ²=14.074	0.005
1级（轻度肝损伤）	86（45.7）	67（45.9）	19（45.2）
2级（中度肝损伤）	28（14.9）	24（16.4）	4（9.5）
3级（重度肝损伤）	32（17.0）	28（19.2）	4（9.5）
4级（肝衰竭）	38（20.2）	27（18.5）	11（26.2）
5级（致命）	4（2.1）	0	4（9.5）
WBC（×10⁹/L）	5.6（4.3～7.2）	5.6（4.3～7.0）	5.6（4.2～7.5）	Z=0.245	0.808
EO（×10⁹/L）	0.07（0.03～0.13）	0.08（0.03～0.14）	0.06（0.02～0.12）	Z=0.708	0.480
PLT（×10⁹/L）	202.53±85.06	212.90±80.55	166.48±91.29	t=3.193	0.002
ALT（U/L）	342（113～711）	390（152～786）	159（51～614）	Z=2.539	0.011
AST（U/L）	198（82～532）	202（85～551）	193（53～358）	Z=1.260	0.208
ALP（U/L）	150（101～227）	155（102～238）	147（95～194）	Z=1.004	0.316
GGT（U/L）	177（99～326）	186（113～340）	140（51～296）	Z=-1.810	0.071
ChE（U/L）	6 468.72±2 437.08	6 810.22±2 284.95	5 281.62±2 601.15	t=3.702	<0.001
TBA（μmol/L）	35（7～115）	27（6～111）	60（9～129）	Z=1.463	0.144
TBil（μmol/L）	44（20～136）	44（19～132）	47（25～139）	Z=0.924	0.357
DBil（μmol/L）	22（6～103）	19（6～95）	25（8～116）	Z=0.792	0.430
Alb（g/L）	40.0（35.5～43.6）	40.8（36.3～43.7）	36.4（30.9～41.2）	Z=3.520	0.001
Glo（g/L）	27（24～31）	27（24～30）	27（26～33）	Z=1.205	0.229
PA（mg/dL）	17（10～26）	18（11～27）	12（8～21）	Z=2.586	0.010
PT（s）	12.1（11.2～13.5）	11.9（11.0～12.8）	13.3（11.6～17.6）	Z=3.520	<0.001
PTA（%）	89（77～100）	91（84～102）	78（52～93）	Z=3.729	<0.001
INR	1.07（0.98～1.21）	1.06（0.97～1.14）	1.19（1.03～1.61）	Z=4.028	<0.001
总IgE（IU/mL）	61（19～199）	63（19～199）	48（17～167）	Z=0.627	0.531
IgA（g/L）	2.65（2.06～3.61）	2.58（1.91～3.49）	2.72（2.31～4.19）	Z=1.401	0.162
IgM（g/L）	1.02（0.67～1.51）	1.01（0.66～1.45）	1.16（0.68～2.12）	Z=0.986	0.325
IgG（g/L）	13.4（11.5～16.1）	12.9（11.3～15.7）	13.9（12.1～19.2）	Z=1.659	0.097

下载: 导出CSV

表 2 188例DILI患者可疑药物构成与种类

Table 2. The composition and types of suspicious drugs in 188 patients with DILI

药物分类	例数	构成比（%）	主要药物
TCM-NM-HP-DS	76	40.43	何首乌、土三七、柴胡、保健品、减肥药
抗感染药物（含抗结核药物）	25	13.30	异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、头孢类药物、红霉素、克林霉素、更昔洛韦、炎琥宁
非甾体类抗炎药	22	11.70	对乙酰氨基酚、去痛片、依托考昔、安乃近
其他	21	11.17	养血清脑颗粒、参松养心胶囊、五灵胶囊
心血管系统用药	14	7.45	瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、硝苯地平、利血平
代谢性疾病用药	11	5.85	二甲双胍、达格列净、甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、别嘌醇
抗肿瘤药物	7	3.72	卡马替尼、氟马替尼、多柔比星、紫杉醇
化学制剂/工业毒物	6	3.19	染发、油烟净、工业毒物
中枢神经系统用药	4	2.13	卡马西平、丙戊酸钠、左乙拉西坦
生物制剂/免疫抑制剂	2	1.06	环孢素、甲氨蝶呤、他莫昔芬、氟维司群、曲妥珠单抗

下载: 导出CSV

表 3 188例DILI患者临床转归的影响因素分析

Table 3. Univariate and multivariate Logistic regression analysis of factors influencing clinical outcomes of 188 patients with DILI

临床资料	单因素分析			多因素分析
临床资料	OR	95%CI	P值	OR	95%CI	P值
性别	1.209	0.594～2.547	0.608
年龄（岁）	1.012	0.987～1.039	0.347
BMI（kg/m²）	0.915	0.811～1.023	0.131
住院时间（d）	1.020	0.967～1.072	0.450
肝活检诊断DILI	0.146	0.060～0.340	<0.001	0.072	0.022～0.213	<0.001
人工肝治疗	1.155	0.165～22.926	0.899	7.706	0.834～177.800	0.104
RUCAM量表（分）	1.198	0.932～1.536	0.154
临床分型	1.175	0.753～1.812	0.469	0.463	0.213～0.926	0.039
严重程度分级	1.238	0.947～1.619	0.116
WBC（×10⁹/L）	0.998	0.906～1.083	0.964
EO（×10⁹/L）	1.387	0.553～3.340	0.423
PLT（×10⁹/L）	0.993	0.988～0.997	0.002
ALT（U/L）	0.999	0.998～1.000	0.062	0.999	0.998～1.000	0.025
AST（U/L）	0.999	0.998～1.000	0.238
ALP（U/L）	0.999	0.996～1.002	0.550
GGT（U/L）	0.999	0.998～1.000	0.460
ChE（U/L）	1.000	1.000～1.000	<0.001	1.000	1.000～1.000	0.053
TBA（μmol/L）	1.002	0.998～1.007	0.253
TBil（μmol/L）	1.002	0.999～1.004	0.245	0.997	0.993～1.001	0.135
DBil（μmol/L）	1.002	0.998～1.006	0.215
Alb（g/L）	0.922	0.870～0.972	0.004
Glo（g/L）	1.039	0.999～1.083	0.053
PA（mg/dL）	0.980	0.954～0.997	0.073
PT（s）	1.029	0.989～1.085	0.184
PTA（%）	0.973	0.958～0.987	<0.001	0.973	0.952～0.993	0.011
INR	1.255	0.897～2.036	0.219
总IgE（IU/mL）	1.000	0.999～1.001	0.856
IgA（g/L）	1.155	0.970～1.382	0.102
IgM（g/L）	1.328	1.044～1.739	0.025	1.456	1.082～2.021	0.015
IgG（g/L）	1.056	1.008～1.116	0.030

下载: 导出CSV

参考文献(11)

[1]	KAPLOWITZ N. Idiosyncratic drug hepatotoxicity[J]. Nat Rev Drug Discov, 2005, 4( 6): 489- 499. DOI: 10.1038/nrd1750.
[2]	NAVARRO VJ, SENIOR JR. Drug-related hepatotoxicity[J]. N Engl J Med, 2006, 354( 7): 731- 739. DOI: 10.1056/NEJMra052270.
[3]	CHALASANI NP, HAYASHI PH, BONKOVSKY HL, et al. ACG Clinical Guideline: The diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury[J]. Am J Gastroenterol, 2014, 109( 7): 950- 966. DOI: 10.1038/ajg.2014.131.
[4]	Chinese Medical Association, Chinese Medical Journals Publishing House, Chinese Society of Gastroenterology, et al. Guideline for primary care of drug-induced liver injury(2019)[J]. Chin J Gen Pract, 2020, 19( 10): 868- 875. DOI: 10.3760/cma.j.cn114798-20200812-00900. 中华医学会, 中华医学会杂志社, 中华医学会消化病学分会, 等. 药物性肝损伤基层诊疗指南(2019年)[J]. 中华全科医师杂志, 2020, 19( 10): 868- 875. DOI: 10.3760/cma.j.cn114798-20200812-00900.
[5]	BALACHANDRAN VP, GONEN M, SMITH JJ, et al. Nomograms in oncology: More than meets the eye[J]. Lancet Oncol, 2015, 16( 4): e173- e180. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)71116-7.
[6]	PARK SY. Nomogram: An analogue tool to deliver digital knowledge[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2018, 155( 4): 1793. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2017.12.107.
[7]	IASONOS A, SCHRAG D, RAJ GV, et al. How to build and interpret a nomogram for cancer prognosis[J]. J Clin Oncol, 2008, 26( 8): 1364- 1370. DOI: 10.1200/JCO.2007.12.9791.
[8]	CHEN S, YANG CQ. Drug-induced liver injury: Advances and confusions in treatment[J]. J Clin Hepatol, 2021, 37( 11): 2505- 2509. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.11.001. 陈帅, 杨长青. 药物性肝损伤治疗的进展与困惑[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37( 11): 2505- 2509. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.11.001.
[9]	European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury[J]. J Hepatol, 2019, 70( 6): 1222- 1261. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.02.014.
[10]	BONKOVSKY HL, KLEINER DE, GU JZ, et al. Clinical presentations and outcomes of bile duct loss caused by drugs and herbal and dietary supplements[J]. Hepatology, 2017, 65( 4): 1267- 1277. DOI: 10.1002/hep.28967.
[11]	JEONG R, LEE YS, SOHN C, et al. Model for end-stage liver disease score as a predictor of short-term outcome in patients with drug-induced liver injury[J]. Scand J Gastroenterol, 2015, 50( 4): 439- 446. DOI: 10.3109/00365521.2014.958094.