HBV慢性感染依赖于病毒共价闭合环状DNA（cccDNA）的存在，这种稳定的病毒库作为HBV复制的模板，对目前常用抗病毒药物具有耐药性，并可增加肝硬化和肝细胞癌的风险，以清除cccDNA为靶点的治疗策略是目前临床研究的主要方向。本实验证实了在小鼠模型中，使用甘氨酸治疗后可促进肝细胞增殖来稀释性降低HBV cccDNA水平及其潜在增强干扰素-α (IFN-α)的抗病毒功效。
本研究纳入了89名健康个体和496名HBV感染患者，其中30名接受核苷酸类似物（NA）治疗，42名接受聚乙二醇干扰素α（PegIFN-α）治疗。通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测血清甘氨酸水平，并结合受试者工作特征曲线（ROC）分析其诊断价值。通过转录组测序、代谢组测序、流式细胞术、免疫荧光和原位杂交等多种方法，在各种hbv感染细胞系和小鼠模型中评估了甘氨酸的治疗效果。 研究发现，与健康对照组相比，HBV感染者的血清甘氨酸水平明显升高，尤其是免疫激活期（IA），并可与血清丙氨酸转氨酶水平呈显著正相关（R=0.7650）。区分表达 HBeAg 的 CHB 患者与健康对照的曲线下面积为0.9701，表明其可能作为反应肝损伤的新型标志物。使用不同剂量甘氨酸处理HBV感染细胞后，细胞外HBsAg、HBeAg、pgRNA、HBV DNA水平显著降低，HBV cccDNA水平降低约50％，其可能的作用机制通路为：1、甘氨酸通过激活AKT-mTORC1信号通路诱导肝脏再生，导致HBV cccDNA减少和抗病毒效果；2、甘氨酸通过甘氨酸转运体-1促进单碳单元库，促进肝脏再生。此外，甘氨酸可以通过甘氨酸受体抑制核因子-κB信号通路来改善肝脏炎症。在小鼠模型中，通过分阶段使用甘氨酸与IFN-α联合治疗可有效抑制HBV复制，使小鼠体内HBsAg水平降低60%，并可持续抑制病毒，进一步证实了甘氨酸抗病毒作用。
研究证实甘氨酸有潜力能通过刺激肝细胞增殖来稀释HBV cccDNA库，从而抑制HBV复制。分阶段使用甘氨酸和IFN-α治疗可显著增强其治疗效果，这些发现为治疗慢性乙型肝炎提出了一种新颖且有前途的策略。未来研究将集中于慢性乙型肝炎患者的临床试验，以进一步验证这种联合治疗的效果。
摘译自LIN C, HUANG Y, RAN N, et al. Therapeutic inhibition of HBsAg and HBV cccDNA through a novel phased combination treatment: glycine and interferon-α[J]. Gut, 2025. DOI: 10.1136/gutjnl-2025-334813. [Epub ahead of print].
（吉林大学白求恩第一医院肝胆胰内科 杜施宇 金清龙 报道）
