胰腺导管腺癌常侵犯邻近的胰腺周围脂肪组织，但肿瘤浸润脂肪细胞在塑造抗肿瘤免疫中的作用仍不清楚。
2026年5月28日，哈尔滨医科大学孙备、孔瑞、胡继盛共同通讯在GUT（IF=26.2）在线发表题为“Tumour-infiltrating adipocyte-derived 12,13-DiHOME subverts CD8+ T cell immunity in pancreatic ductal adenocarcinoma by promoting PPARγ-mediated ferritinophagy and tumour-associated neutrophil ferroptosis”的研究论文。该研究首次揭示了TIA通过分泌脂质代谢物12,13-二羟基-9Z-十八碳烯酸（12,13-DiHOME），驱动肿瘤相关中性粒细胞（TAN）发生铁死亡，进而抑制CD8⁺ T细胞功能，促进PDAC进展的完整免疫代谢回路。 机制上，12,13-DiHOME激活TAN中的PPARγ依赖性铁蛋白自噬，导致铁死亡和CXCL2释放增加，从而削弱CD8⁺ T细胞免疫。靶向该轴可恢复抗肿瘤免疫，为PDAC免疫治疗提供了新策略。 胰腺导管腺癌仍然是一种高度致命的恶性肿瘤，以侵袭性肿瘤生物学行为为特征。目前的全身化疗方案显示出有限的临床疗效。免疫检查点阻断剂对不到1%的患者提供临床获益，这主要归因于PDAC的免疫抑制性肿瘤微环境。该TME的特征是髓源性抑制细胞的大量浸润、CD8⁺ T淋巴细胞的稀少，以及免疫细胞与基质成分（包括内皮细胞、成纤维细胞和脂肪细胞）之间的动态串扰。 铁死亡已被牵涉到多种恶性肿瘤中。肿瘤相关中性粒细胞可以促进癌细胞铁死亡，从而抑制肿瘤生长。转录组学分析揭示，在多种癌症类型中，铁死亡相关基因特征与TAN基因特征之间存在强关联。在TME内，TAN易于发生铁死亡，导致免疫抑制和癌症进展。因此，TAN特异性铁死亡可能呈现为PDAC中一种可用于治疗的免疫抑制机制。 该研究表明，高TIA丰度与较差的总生存期和免疫抑制性肿瘤微环境相关。在小鼠模型中，脂肪细胞富集的肿瘤显示CD8⁺ T细胞功能降低。多组学分析突出了脂肪细胞来源的代谢物12,13-二羟基-9Z-十八碳烯酸，并支持其在增加TAN铁死亡易感性中的作用。机制上，12,13-DiHOME增强了TAN中PPARγ依赖性铁蛋白自噬信号，同时伴随着铁死亡增加和CXCL2产生。
基因或药理学破坏这一轴心、中和CXCL2或阻断CXCR2，可在体内和体外减弱促肿瘤表型并恢复CD8⁺ T细胞功能。这些发现支持PDAC中存在一个脂肪细胞-TAN免疫代谢回路，其中TIA来源的12,13-DiHOME促进PPARγ依赖的TAN铁死亡并增加CXCL2，导致CD8⁺ T细胞功能受损。靶向这一通路可能有助于减轻PDAC中的免疫抑制。
摘译自LUO Y, YANG J, LIU X, et al. Tumour-infiltrating adipocyte-derived 12,13-DiHOME subverts CD8+ T cell immunity in pancreatic ductal adenocarcinoma by promoting PPARγ-mediated ferritinophagy and tumour-associated neutrophil ferroptosis[J]. Gut. 2026 . DOI: 10.1136/gutjnl-2025-337119.[Epub ahead of print]
转自 iNature
