药物性肝损伤（DILI）是诱发急性肝衰竭的首要病因，给公共卫生带来沉重负担，其中对乙酰氨基酚（APAP）过量是全球急性肝损伤最主要诱因。APAP经CYP2E1代谢生成毒性NAPQI，耗竭谷胱甘肽后诱发线粒体氧化应激、肝细胞坏死，目前临床有效治疗手段十分有限。
肠-肝轴是调控肝脏生理的核心通路，肠道菌群及其代谢物可影响肝损伤进程，但菌群传递信号作用于肝细胞的关键分子介质尚不明确。既往研究证实长链非编码RNA SNHG9在肠道调控脂质代谢，同时肝脏中也表达该分子，但肝脏SNHG9是否参与肠肝对话、调控DILI尚无研究。本研究聚焦肝脏SNHG9，探究其能否作为连接肠道菌群与肝脏保护的关键分子，解析下游分子通路与菌群调控代谢物，为DILI防治提供全新靶点与益生菌干预思路。 2026年5月20日，浙江大学王宇浩、陈佳欣，北京大学卢言慧，福建医科大学潘金水共同通信研究发现，本研究整合粪便菌群移植、基因编辑小鼠、肝细胞体外实验、人体肝活检样本多层次开展验证。首先证实肠道菌群可调控肝脏SNHG9表达，APAP造模后SNHG9呈现先下调、后期代偿性升高的双相表达规律；构建肝脏特异性人源SNHG9过表达小鼠，APAP干预后ALT/AST、肝坏死、炎症浸润、肝细胞凋亡均显著减轻，敲除SNHG9则肝损伤加重，且SNHG9不影响APAP代谢酶与GSH消耗，仅抑制损伤级联放大。人体DILI肝组织FISH结果显示，患者肝内SNHG9表达高于健康人，且表达越高肝损伤程度越轻。 机制层面，转录组筛选发现SNHG9显著上调MAS受体；细胞实验证实SNHG9通过抑制AKT、激活FOXO1促进保护性自噬，MAS抑制剂可完全抵消该效应。分子互作实验证明SNHG9特异性结合RNA结合蛋白IMP2，增强IMP2与MYC mRNA结合、加速MYC降解；MYC可直接结合Mas1启动子抑制其转录，由此形成SNHG9-IMP2-MYC-MAS调控轴。 菌群筛选发现植物乳杆菌可显著提升肝脏SNHG9，其分泌代谢物2-羟基-2-甲基丁酸（HMB）为核心活性分子；HMB通过肝细胞HCAR2受体上调SNHG9，激活下游自噬通路，动物干预实验证实补充植物乳杆菌或HMB均可减轻APAP肝损伤，敲除SNHG9则HMB保肝作用消失。人体血清检测显示HMB浓度与肝损伤标志物ALT/AST呈负相关。
首次阐明肝脏SNHG9是肠肝轴关键介导分子，建立全新菌群-HMB-SNHG9-IMP2-MYC-MAS调控通路；植物乳杆菌来源代谢物HMB激活HCAR2通路上调SNHG9，通过促进MAS依赖性自噬缓解APAP诱导药物肝损伤。将微生物衍生代谢物与lncRNA介导的肝脏应激反应调节联系起来，为肠道微生物群如何影响DILI易感性提供了进一步的见解。
摘译自BAO W, HANG B, ZENG D, et al. Hepatic SNHG9 links gut microbiota to liver protection in drug-induced liver injury[J]. Nat Commun, 2026 . DOI: 10.1038/s41467-026-73309-4.[Epub ahead of print]
（吉林大学第一医院感染病中心肝病科 娄子璇 温晓玉教授报道）
