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肝内胆管癌精准检测专家共识（2024版）
DOI: 10.12449/JCH250307
Expert consensus on precision detection of intrahepatic cholangiocarcinoma （2024 edition）
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摘要: 肝内胆管癌（ICC）是一种高度异质性的肿瘤，分子分型是实施ICC个体化治疗的基础。正确的检测方法对于全面筛选适用靶向药物的患者群体具有重要的临床意义。本共识基于国内外临床实践数据，并结合中国国情，围绕ICC重要靶点进行制定，提出了15条推荐意见，以期为ICC的精准检测提供参考。Abstract: Intrahepatic cholangiocarcinoma （ICC） is a highly heterogeneous tumor， and molecular profiling serves as the foundation for personalized treatment of ICC. Accurate detection methods are clinically significant for comprehensively screening patients suitable for targeted therapies. This consensus is based on clinical practice data from both domestic and international sources， tailored to the Chinese context， and focuses on key targets for ICC. We present 15 recommendations aimed at guiding the precision detection of ICC.
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注： a，通过NGS进行的MSI检测建议采用MMR-IHC或PCR进行验证；b，BRAF V600E、HER2、pan-TRK表达和MMR检测采用IHC法，FGFR2融合/重排、RET融合和HER2扩增检测采用FISH法，IDH1突变、BRAF V600E和KRAS突变检测采用Sanger/PCR法，RET融合和MSI检测采用PCR法；c，采用IHC、FISH和DNA-NGS进行基因融合检测，若结果为阳性，建议加行RNA-NGS确认。
图 1 ICC基因检测路径
Figure 1. The pathway for ICC gene testing
表 1 ICC精准检测专家共识要点
Table 1. Key points of the expert consensus on precision detection of ICC
问题 要点 推荐级别 ICC分子生物标志物检测的必要性 推荐ICC患者、特别是不可切除/转移性ICC患者进行分子检测，筛选获益人群 强推荐 ICC分子生物标志物检测项目及检测方法 FGFR2 FGFR2融合/重排是ICC的重要生物标志物，强调ICC患者、特别是小胆管型ICC患者行FGFR2变异检测（包括融合、突变、扩增）的重要临床意义；推荐对FGFR2融合/重排行RNA-NGS检测，而DNA-NGS能同时检出突变及扩增，有必要两者联合检测；若NGS不可及，推荐对FGFR2融合/重排行断裂探针FISH检测；FGFR2断裂探针判读，阳性结果截断值还未有统一判读标准，推荐参照ALK-FISH的判读标准。 强推荐 IDH1 IDH1突变是ICC的重要生物标志物，强调ICC患者、特别是小胆管型ICC患者行IDH1突变检测的重要临床意义；推荐选择NGS法，可同时检出多种形式的IDH1突变位点。若NGS不可及，可采用Sanger法，但灵敏度有限。 强推荐 BRAF V600E 推荐ICC患者行BRAF基因检测；推荐采用RT-PCR或NGS法；可选择IHC对BRAF V600E（推荐克隆号VE1，Roche公司）进行筛查。 强推荐 HER2 推荐ICC患者行HER2表达/扩增检测。HER2表达可采用IHC常规检测；HER2扩增采用NGS或FISH。FISH及IHC判读缺乏统一标准，推荐参考胃癌/乳腺癌标准，IHC2+建议FISH或NGS验证。 强推荐 NTRK 推荐ICC患者行NTRK基因融合检测；pan-TRK IHC可以作为初筛方法。如需多基因检测，推荐DNA-NGS为NTRK基因融合的首选诊断检测，RNA-NGS作为NTRK融合基因检测的重要补充手段，有条件者RNA-NGS与DNA-NGS联合检测。 强推荐 RET 推荐ICC患者行RET融合检测；推荐RNA-NGS检测RET融合，有条件者RNA-NGS与DNA-NGS联合，可满足多基因变异检测需求；若NGS平台不可及，推荐RT-PCR（首选）或FISH检测；FISH判读推荐参照ALK-FISH的判读标准。 强推荐 KRAS 推荐ICC患者行KRAS基因突变检测；Sanger/PCR可以满足临床检测KRAS G12C突变的基本检测需求；如果条件允许，建议选择NGS以获得更为丰富的KRAS变异信息。 强推荐 MMR/MSI 推荐ICC患者进行MMR/MSI检测，检测方案推荐IHC和PCR，采用NGS检测法应联合IHC或PCR法验证。 强推荐 NRG1融合等目前ICC中未获批的基因 基于靶向药物的可及性及变异频率，本共识将检测基因分为必检基因和可检基因两类。必检基因包括FGFR2融合等ICC重要分子生物标志物，可检基因包括NRG1融合、PTEN表达缺失等潜在靶点，可酌情检测，以便为其提供参与临床试验的机会。 强推荐 样本选择 推荐在基因检测前，由病理医生对组织或细胞学标本进行肿瘤细胞含量评估（≥50个肿瘤细胞）。对于晚期ICC活检样本，一次性切出病理诊断及分子诊断所需标本量，以提高基因检测的成功率。 强推荐 推荐使用肿瘤组织学标本进行基因检测；无法获取足够组织学标本时，推荐选用细胞学标本；若组织学和细胞学标本均不可及，可考虑在获得CAP/PQCC/EMQN等资质认证的机构行液体活检作为基因检测的补充手段。 强推荐 转移灶与原发灶基因改变基本一致，推荐在原发灶无法获得时，可取转移灶行基因检测。 强推荐 检测策略优化 建议根据标本类型、标本质量、基因特点、平台可及性、检测周期及费用等因素，合理选择检测平台及方式。当可检组织有限，序贯检测单一标志物或使用有限的分子诊断组合可能导致样本迅速耗竭时，可使用合适的NGS技术同时识别相关的靶点信息。必要时可多平台互补和验证。 强推荐 靶向药物治疗后因耐药或疾病进展的ICC患者，推荐行肿瘤组织再次活检，并针对本专家共识纳入推荐的分子靶点制订检测方案，或采用NGS检测一次性获取多种基因变异信息，力求获得详尽的潜在靶点药物治疗方案证据。 强推荐 注：FGFR2，成纤维细胞生长因子受体2；FISH，荧光原位杂交；IDH1，异柠檬酸脱氢酶1；BRAF，鼠类肉瘤滤过性病毒致癌基因同源体B1；RT-PCR，反转录-聚合酶链反应；IHC，免疫组织化学；HER2，人表皮生长因子受体2；NTRK，神经营养因子受体络氨酸激酶；RET，RET原癌基因；KRAS，鼠类肉瘤病毒癌基因；MMR/MSI，错配修复/微卫星不稳定性；NRG1，神经调节蛋白1；PTEN，磷酸酶-张力蛋白同源物；CAP，美国病理学家协会；PQCC，国家病理质控中心；EMQN，欧洲分子基因诊断质量联盟。
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表 2 分级的评估、制定及评价证据质量及推荐强度分级
Table 2. Grading of recommendations assessment， development and evaluation of the quality of evidence and the strength of recommendations
项目 内容 证据质量分级 高 非常有把握，观察值接近真实值 中 对观察值中等把握 低 对观察值把握有限 极低 对观察值几乎无把握 推荐强度分级 强 明确显示干预措施利大于弊或弊大于利 弱 利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当
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表 3 ICC必检和可检生物标志物及检测方法
Table 3. Essential and optional biomarkers and detection methods for ICC
指标 IHC FISH PCR Sanger RNA-NGS DNA-NGS 检测应用对象 特定蛋白表达情况 基因易位/重排/扩增 基因突变、融合/重排 基因突变 融合/重排 所有基因变异类型 优势 技术成熟，检测平台可及性高，成本低廉，快捷，组织量要求低 已知/未知重排检测和基因扩增“金标准”；样本量要求低 检测平台较普遍；单次样本使用量少；操作简单；检测周期短 基因突变“金标准”，针对检测范围内已知和未知突变；操作简单，检测周期短，成本低廉 高通量检测（基因融合）；特异度最高 高通量检测（基因数量和变异类型）；检测灵敏度和特异度高 劣势 仅能检测蛋白质表达量的改变，依赖于人工判读，存在一定的假阴性和假阳性，部分标志物仅适用于初筛 性价比差；操作复杂，依赖人工判读，对诊断医生要求较高；融合探针仅能检测少数已知的融合基因；分离探针无法识别伴侣基因；无法识别染色体内重排，导致假阴性；无法确定重排是否导致功能性蛋白表达 会遗漏未知变异；由于灵敏度不佳而造成的假阴性；罕见突变检测能力有限；样本质量要求较高 灵敏度稍低；通量有限；样本质量要求较高 样本量要求最高；操作流程复杂，对于操作人员及操作环境的要求高；检测周期长；费用相对较高；灵敏度与产品覆盖度有关 样本量要求高；操作流程复杂，对于操作人员及操作环境的要求高；检测周期长；费用相对较高；检测性能与产品覆盖度及生物信息分析能力有关；无法确定重排是否导致功能性蛋白表达 点突变、插入/缺失 IDH1* √ √√ √√ BRAF V600E* √√ √√ √ √√ KRAS* √√ √√ √√ MMR/MSI* √√ √√ √√ PTEN √ √√ HER2 √ √ √√ BRCA1/2 √√ PIK3CA √ √ √√ BAP1等DDR通路缺陷 √√ EGFR，VEGFR和PDGFR多通路异常 √√ 基因融合/重排 FGFR2* √√ √√ √√ NTRK* √√（初筛） √ √ √√ √√ RET* √√ √√ √√ √√ NRG1 √（初筛） √ √ √ √√ ALK √ √ √ √ √√ ROS1 √（抗体特异性不佳） √ √ √ √√ 基因扩增 HER2* √√ √√ MDM2 √ √√ MET √ √√ CDK4/CDK6 √ √√ 蛋白表达 HER2* √√ Claudin 18.2 √ 注： *，必检基因；√，可检方法；√√，推荐检测方法。PCR，聚合酶链式反应；BRCA1/2，乳腺癌易感基因1/2；PIK3CA，磷脂酰肌醇4，5-二磷酸3-激酶催化亚基α；BAP1，BRCA1相关蛋白1；DDR，DNA损伤应答；EGFR，表皮生长因子受体；VEGFR，血管内皮细胞生长因子受体；PDGFR，血小板衍生生长因子受体；ALK，间变性淋巴瘤激酶；ROS1，ROS原癌基因1；MDM2，鼠双微体基因2；MET，间质-上皮细胞转化因子；CDK4/CDK6，周期蛋白依赖性激酶4/6。
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