代谢相关脂肪性肝病患者肝纤维化标志物、炎症标志物与胆结石患病风险的关联性分析

章帅; 靳寿璐; 李晚情; 史茜菁; 梁好; 董浩; 陆戴龙; 朱滢; 向晓星; 刘军

doi:10.12449/JCH260312

代谢相关脂肪性肝病患者肝纤维化标志物、炎症标志物与胆结石患病风险的关联性分析

DOI: 10.12449/JCH260312

章帅¹,
靳寿璐¹,
李晚情¹,
史茜菁¹,
梁好¹,
董浩¹,
陆戴龙¹,
朱滢²,
向晓星²,
刘军^2, , ,

1.
扬州大学医学部，江苏扬州 225009
2.
江苏省苏北人民医院消化内科，江苏扬州 225001

基金项目:

江苏省基础研究计划（自然科学基金）青年基金项目 (BK20240498);

国家自然科学基金青年项目 (82400623)

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：章帅负责统计学分析，设计论文框架，起草论文；梁好负责统计学分析，绘制图表；靳寿璐、李晚情、史茜菁、董浩、陆戴龙负责数据收集；刘军、向晓星、朱滢指导撰写文章并最后定稿。

详细信息

通信作者:
刘军， sbyy_liujun@163.com （ORCID： 0000-0001-8738-6548）

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出版历程
- 收稿日期: 2025-09-08
- 录用日期: 2025-12-02
- 出版日期: 2026-03-25

Association of liver fibrosis markers and inflammation markers with the risk of gallstones in patients with metabolic dysfunction-associated fatty liver disease

1.
Department of Medicine，Yangzhou University，Yangzhou，Jiangsu 225009，China
2.
Department of Gastroenterology，Northern Jiangsu People’s Hospital of Jiangsu Province，Yangzhou，Jiangsu 225001，China

Research funding:

Jiangsu Provincial Basic Research Program （Natural Science Foundation）Youth Fund Project (BK20240498);

National Natural Science Foundation of China Youth Project (82400623)

More Information

Corresponding author: LIU Jun， sbyy_liujun@163.com （ORCID： 0000-0001-8738-6548）

摘要

摘要: 目的阐明代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）患者肝纤维化评分、炎症标志物与胆结石之间的关联，探索肝纤维化评分在炎症标志物与胆结石关系中的中介作用。方法回顾性纳入2014年1月—2023年6月在苏北人民医院接受体检并确诊MAFLD的患者，根据腹部彩超检查结果分为胆结石组（n=1 724）和非胆结石组（n=12 843）。收集患者临床数据，包括人口统计学信息、相关病史和家族史，以及体格检查、彩色多普勒超声检查和实验室生化指标。与代谢紊乱和胰岛素抵抗相关的生物标志物包括甘油三酯-葡萄糖指数（TyG）、TyG-体重指数（TyG-BMI）、血浆致动脉粥样硬化指数（AIP）及非高密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比值（NHHR）；与炎症和营养状况相关的生物标志物包括中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、中性粒细胞百分比与白蛋白比值（NPAR）及单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）；评估肝纤维化程度和肝功能的生物标志物包括白蛋白-胆红素（ALBI）评分、非酒精性脂肪性肝病纤维化评分（NFS）、纤维化-4（FIB-4）指数和天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数（APRI）。符合正态分布的计量资料2组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料2组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料2组间比较采用χ²检验。采用多因素Logistic回归分析、限制性立方样条分析和中介效应分析研究肝纤维化标志物、炎症标志物与胆结石患病风险之间的关联。结果 MAFLD患者的胆结石患病率为11.8%。胆结石组与非胆结石组在性别、年龄、吸烟史、糖尿病、高血压、淋巴细胞、血小板、葡萄糖、白蛋白、血清尿酸、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、红细胞、NLR、NPAR、MLR、NFS、FIB-4指数和ALBI评分方面均存在显著差异（P值均<0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，在完全调整后的模型中，NLR［比值比（odds，ratio，OR）=1.091，95%置信区间（95% confidence interval， 95%CI）：1.028～1.160］、NPAR（OR=1.073，95%CI：1.042～1.105）、MLR（OR=1.142，95%CI：1.057～1.232）、NFS（OR=1.239，95%CI：1.190～1.291）和FIB-4指数（OR=1.326，95%CI：1.241～1.417）是胆结石患病风险的独立影响因素（P值均<0.05）。限制性立方样条分析显示，NFS和FIB-4指数与胆结石发生风险之间存在显著的非线性关联（非线性P值均<0.05）。中介分析进一步表明，NLR、MLR和NPAR与胆结石的关联部分可通过NFS或FIB-4指数介导，NFS和FIB-4指数的中介占比分别为36.79%、28.09%、29.67%和18.31%、17.70%、11.57%。结论 MAFLD患者中，NFS和FIB-4指数与胆结石的患病率呈非线性关联，且介导炎症标志物NLR、NPAR和MLR与胆结石风险之间的关联。
- 代谢相关脂肪性肝病 /
- 生物标记 /
- 胆石
Abstract: Objective To investigate the association of liver fibrosis scores and inflammation markers with gallstones in patients with metabolic dysfunction-associated fatty liver disease （MAFLD）， as well as the mediating role of liver fibrosis scores in the relationship between inflammation markers and gallstones. Methods A total of 14 567 patients who received physical examination and were diagnosed with MAFLD in Subei People’s Hospital from January 2014 to June 2023 were enrolled in this study， and according to the results of abdominal color Doppler ultrasound， they were divided into gallstone group with 1 724 patients and non-gallstone group with 12 843 patients. Related clinical data were collected from all patients， including demographic data， medical history， family history， physical examination， Color Doppler ultrasound， and biochemical parameters. The biomarkers associated with metabolic disorders and insulin resistance included triglyceride-glucose index （TyG）， TyG-body mass index （BMI） index， atherogenic index of plasma （AIP）， and non-high-density lipoprotein cholesterol-to-high-density lipoprotein cholesterol ratio （NHHR）； the biomarkers associated with inflammation and nutritional status included neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR）， neutrophil percentage-to-albumin ratio （NPAR）， and monocyte-to-lymphocyte ratio （MLR）； the biomarkers for assessing liver fibrosis degree and liver function included albumin-bilirubin （ALBI） score， NAFLD fibrosis score （NFS）， fibrosis-4 （FIB-4） index， and aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index （APRI）. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， while the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups； the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. Multivariate Logistic regression analysis， restricted cubic spline analysis， and mediating effect analysis were used to assess the association of liver fibrosis markers and inflammation markers with the risk of gallstones. Results The prevalence rate of gallstones was 11.8% among the MAFLD patients. There were significant differences between the gallstone group and the non-gallstone group in sex， age， smoking history， diabetes， hypertension， lymphocytes， platelets， glucose， albumin， serum uric acid， alanine aminotransferase， aspartate aminotransferase， red blood cell， NLR， NPAR， MLR， NFS， FIB-4 index， and ALBI score （all P<0.05）. The multivariate Logistic regression analysis showed that NLR （odds ratio ［OR］=1.091， 95% confidence interval ［CI］： 1.028　—　1.160， P<0.05）， NPAR （OR=1.073， 95%CI： 1.042　—　1.105， P<0.05）， MLR （OR=1.142， 95%CI： 1.057　—　1.232， P<0.05）， NFS （OR=1.239， 95%CI： 1.190　—　1.291， P<0.05）， and FIB-4 index （OR=1.326， 95%CI： 1.241　—　1.417， P<0.05） were influencing factors for the prevalence rate of gallstones. The restricted cubic spline analysis showed a significant non-linear association between NFS/FIB-4 index and the risk of gallstone （non-linear P<0.05）. The mediating effect analysis further showed that the association of NLR， MLR， and NPAR with gallstones was partially mediated by NFS or FIB-4 index， with a mediating effect accounting for 36.79%、28.09%、29.67% and 18.31%、17.70、11.57%， respectively. Conclusion NFS and FIB-4 index have a non-linear association with the prevalence rate of gallstones in MAFLD patients， and they also mediate the association of NLR， NPAR， and MLR with the risk of gallstone.
- Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease /
- Biomarkers /
- Gallstones

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注： a，NFS；b，FIB-4指数。OR，比值比；95%CI，95%置信区间；NFS，非酒精性脂肪性肝病纤维化评分；FIB-4，纤维化-4。

图 1 NFS和FIB-4指数与胆结石关联的限制性立方样条曲线

Figure 1. Restricted cubic spline curves of NFS and FIB-4 associated with gallstones

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表 1 MAFLD患者胆结石组与非胆结石组基线资料

Table 1. Comparison of baseline characteristics between gallstone group and non-gallstone group in MAFLD patients

项目	胆结石组（n=1 724）	非胆结石组（n=12 843）	统计值	P值
性别［例（%）］			χ²=27.371	<0.001
男	1 213（70.4）	9 778（76.1）
女	511（29.6）	3 065（23.9）
年龄（岁）	53.48±12.88	47.55±13.14	t=17.877	<0.001
BMI（kg/m²）	26.62±2.91	26.61±3.04	t=0.159	0.872
吸烟史［例（%）］	381（22.1）	2 238（17.4）	χ²=22.517	<0.001
糖尿病［例（%）］	518（30.0）	2 926（22.8）	χ²=44.421	<0.001
高血压［例（%）］	474（27.5）	3 010（23.4）	χ²=13.751	<0.001
WBC（×10⁹/L）	6.61±1.58	6.65±1.61	t=-0.873	0.382
NE（×10⁹/L）	3.97±1.17	3.91±1.20	t=1.955	0.051
L（×10⁹/L）	2.06±0.61	2.15±0.62	t=-5.758	<0.001
M（×10⁹/L）	0.39±0.12	0.39±0.11	t=0.816	0.414
PLT（×10⁹/L）	225.30±61.09	232.46±59.80	t=-4.581	<0.001
TC（mmol/L）	4.84±0.99	4.84±0.95	t=0.179	0.858
LDL-C（mmol/L）	3.03±0.82	3.02±0.81	t=0.435	0.663
HDL-C（mmol/L）	1.12±0.25	1.11±0.26	t=1.488	0.137
TG（mmol/L）	1.86（1.39～2.63）	1.90（1.38～2.78）	Z=-1.574	0.116
Glu（mmol/L）	6.01±1.83	5.73±1.65	t=5.981	<0.001
Alb（g/L）	46.54±2.36	46.95±2.39	t=-6.816	<0.001
TP（g/L）	73.89±3.88	73.87±3.81	t=0.166	0.867
SUA（μmol/L）	372.28±84.43	365.69±85.14	t=3.039	0.002
Scr（μmol/L）	83.15±17.13	82.77±14.61	t=0.891	0.372
ALT（U/L）	24.00（17.00～35.00）	26.00（18.00～40.00）	Z=-6.354	<0.001
AST（U/L）	21.00（17.00～26.00）	22.00（18.00～28.00）	Z=-5.705	<0.001
TBil（μmol/L）	11.10（8.60～14.40）	11.00（8.40～14.40）	Z=1.912	0.056
DBil（μmol/L）	4.00（3.20～5.00）	3.90（3.10～5.00）	Z=0.458	0.647
RBC（×10¹²/L）	4.99±0.48	5.06±0.47	t=-5.396	<0.001
TyG	9.82±0.63	9.79±0.64	t=1.301	0.193
TyG-BMI	261.48±34.19	260.83±35.54	t=0.736	0.462
AIP	0.52（0.14～0.97）	0.56（0.14～1.04）	Z=1.919	0.055
NHHR	3.38（2.70～4.16）	3.35（2.70～4.05）	Z=1.275	0.202
NLR	2.05±0.78	1.93±0.81	t=5.994	<0.001
NPAR	12.85±1.73	12.46±1.74	t=8.644	<0.001
MLR	0.198±0.065	0.188±0.063	t=5.936	<0.001
NFS	-2.15（-2.98～-1.21）	-2.58（-3.41～-1.67）	Z=12.939	<0.001
FIB-4指数	1.03（0.74～1.47）	0.88（0.61～1.27）	Z=11.681	<0.001
APRI	0.24（0.18～0.32）	0.24（0.19～0.33）	Z=1.597	0.124
ALBI评分	-3.26±0.21	-3.30±0.22	t=6.893	<0.001
注：MAFLD，代谢相关脂肪性肝病；BMI，体重指数；SUA，血清尿酸；L，淋巴细胞；M，单核细胞；NE，中性粒细胞；PLT，血小板；RBC，红细胞；Alb，白蛋白；Scr，血清肌酐；TG，甘油三酯；Glu，葡萄糖；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；TBil，总胆红素；AST，天冬氨酸氨基转移酶；ALT，丙氨酸氨基转移酶；ALBI，白蛋白-胆红素；FIB-4，纤维化-4；NFS，非酒精性脂肪性肝病纤维化评分；APRI，天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数；NLR，中性粒细胞与淋巴细胞比值；NPAR，中性粒细胞百分比与白蛋白比值；AIP，血浆致动脉粥样硬化指数；TyG，甘油三酯-葡萄糖指数；NHHR，非高密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比值；MLR，单核细胞与淋巴细胞比值；TP，总蛋白；WBC，白细胞；TC，总胆固醇；DBil，直接胆红素。

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表 2 多因素Logistic回归分析结果

Table 2. Multivariate Logistic regression analysis results

变量	模型1		模型2		模型3
变量	OR（95%CI）	P值	OR（95%CI）	P值	OR（95%CI）	P值
NLR	1.168（1.104～1.237）	<0.001	1.097（1.037～1.161）	0.001	1.091（1.028～1.160）	0.002
NPAR	1.134（1.102～1.167）	<0.001	1.079（1.046～1.114）	<0.001	1.073（1.042～1.105）	<0.001
MLR	1.251（1.162～1.345）	<0.001	1.152（1.065～1.244）	<0.001	1.142（1.057～1.232）	<0.001
ALBI评分	1.084（1.059～1.110）	<0.001	1.022（0.992～1.053）	0.157	1.011（0.986～1.037）	0.375
NFS	1.279（1.227～1.334）	<0.001	1.260（1.213～1.308）	<0.001	1.239（1.190～1.291）	<0.001
FIB-4指数	1.367（1.281～1.459）	<0.001	1.346（1.252～1.447）	<0.001	1.326（1.241～1.417）	<0.001
注：FIB-4，纤维化-4；NFS，非酒精性脂肪性肝病纤维化评分；ALBI，白蛋白-胆红素；NLR，中性粒细胞与淋巴细胞比值；NPAR，中性粒细胞百分比与白蛋白比值；MLR，单核细胞与淋巴细胞比值；OR，比值比；95%CI，95%置信区间。

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表 3 NFS与FIB-4指数在炎症指标与胆结石关联中的中介效应

Table 3. Mediating effects of NFS and FIB-4 indices on the association between inflammatory markers and gallstones

中介变量	平均因果中介效应量（95%CI）	平均直接效应量（95%CI）	总效应量（95%CI）	中介占比^1）（95%CI）	P值
NPAR
NFS	0.001（0.001～0.002）	0.002（0.002～0.003）	0.003（0.003～0.005）	29.67（21.42～41.06）	<0.001
FIB-4指数	0.000（0.000～0.001）	0.003（0.003～0.004）	0.003（0.003～0.005）	11.57（7.76～17.23）	<0.001
NLR
NFS	0.005（0.004～0.007）	0.008（0.003～0.014）	0.013（0.009～0.021）	36.79（24.91～66.22）	<0.001
FIB-4指数	0.003（0.002～0.004）	0.011（0.007～0.020）	0.013（0.009～0.021）	18.31（11.92～30.03）	<0.001
MLR
NFS	0.110（0.087～0.141）	0.285（0.139～0.442）	0.395（0.237～0.556）	28.09（18.76～43.42）	<0.001
FIB-4指数	0.069（0.050～0.091）	0.322（0.173～0.482）	0.391（0.240～0.551）	17.70（10.44～29.12）	<0.001
注：NPAR，中性粒细胞百分比与白蛋白比值；NFS，非酒精性脂肪性肝病纤维化评分；FIB-4，纤维化-4；NLR，中性粒细胞与淋巴细胞比值；MLR，单核细胞与淋巴细胞比值；95%CI，95%置信区间。1）中介占比=平均因果中介效应/总效应×100%。

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