氩氦刀冷冻消融联合靶向药物和程序性死亡受体1单抗治疗年龄&gt;60岁不可切除肝细胞癌患者的效果及安全性分析

弓树娟; 常秀娟; 刘妍; 纪冬; 陈艳; 何权威; 杨永平

doi:10.12449/JCH260318

氩氦刀冷冻消融联合靶向药物和程序性死亡受体1单抗治疗年龄>60岁不可切除肝细胞癌患者的效果及安全性分析

DOI: 10.12449/JCH260318

弓树娟^{1, 2},
常秀娟¹,
刘妍³,
纪冬¹,
陈艳⁴,
何权威⁵,
杨永平^{1, 2, , ,}

1.
中国人民解放军总医院肝病医学部，北京 100039
2.
中国人民解放军医学院，北京 100853
3.
中国人民解放军总医院感染病医学部/国家感染性疾病临床医学研究中心，北京 100039
4.
中国人民解放军总医院第五医学中心门诊部日间诊疗科，北京 100039
5.
中国人民解放军总医院海南医院消化内科，海南三亚 572013

基金项目:

首都临床特色诊疗技术研究及转化应用 (Z221100007422002)

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：弓树娟负责研究数据的获取分析、解释过程以及论文起草；常秀娟、纪冬、陈艳、何权威负责修改文章内容；刘妍提供数据支持；杨永平设计研究思路。

详细信息

通信作者:
杨永平， yongpingyang@hotmail.com （ORCID： 0000-0002-8307-1095）

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出版历程
- 收稿日期: 2025-10-19
- 录用日期: 2025-12-10
- 出版日期: 2026-03-25

Safety and efficacy of argon-helium cryoablation combined with targeted therapy and anti-programmed death-1 monoclonal antibody in treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma aged 60 years or older

Shujuan GONG^{1, 2},
Xiujuan CHANG¹,
Yan LIU³,
Dong JI¹,
Yan CHEN⁴,
Quanwei HE⁵,
Yongping YANG^{1, 2
, ,
,}

1.
Department of Hepatology，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100039，China
2.
Medical School of Chinese PLA，Beijing 100853，China
3.
Department of Infectious Diseases/National Clinical Research Center for Infectious Diseases，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100039，China
4.
Outpatient Department Day Treatment Unit，The Fifth Medical Center of Chinese PLA General Hospital，Beijing 100039，China
5.
Department of Gastroenterology，Hainan Hospital of Chinese PLA General Hospital，Sanya，Hainan 572013，China

Research funding:

Research and Translational Application of Clinical Characteristic Diagnosis and Treatment Technology in the Capital (Z221100007422002)

More Information

Corresponding author: YANG Yongping， yongpingyang@hotmail.com （ORCID： 0000-0002-8307-1095）

摘要

摘要: 目的评估程序性死亡受体1（PD-1）单抗能否提高氩氦刀冷冻消融联合靶向药物治疗年龄>60岁不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的疗效及安全性。方法回顾性分析2013年1月—2024年9月中国人民解放军总医院第五医学中心收治的124例年龄>60岁中晚期uHCC患者临床资料。采用倾向性评分匹配后，氩氦刀冷冻消融联合靶向药物治疗（二联组）和氩氦刀冷冻消融联合靶向药物及PD-1单抗治疗（三联组）各57例。疗效评价指标包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及不良事件发生率。计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料两组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并运用Log-rank检验比较组间差异。Cox比例风险回归模型分析生存预后的影响因素。结果三联组患者的ORR显著高于二联组（59.6% vs29.8%，χ²=9.083，P=0.003），但DCR未见显著差异（87.7% vs77.2%，χ²=1.516，P=0.218）；三联组患者中位PFS（9.1个月vs 4.8个月，χ²=7.813，P=0.005）及中位OS（26.1个月vs 13.6个月，χ²=14.199，P<0.001）均显著长于二联组。多因素Cox回归分析显示，三联治疗方案是PFS（风险比=0.52，95%置信区间：0.35～0.78，P=0.001）和OS（风险比=0.32，95%置信区间：0.20～0.51，P<0.001）的独立影响因素。两组治疗相关不良事件发生率差异均无统计学意义（P值均>0.05）。结论氩氦刀冷冻消融联合靶向药物及PD-1单抗三联治疗可显著改善年龄>60岁uHCC患者的生存获益，且安全性可控。
- 癌，肝细胞 /
- 冷冻外科手术 /
- 分子靶向治疗 /
- 免疫检查点抑制剂
Abstract: Objective To investigate whether anti-programmed death-1 （PD-1） monoclonal antibody can enhance the efficacy and safety of argon-helium cryoablation combined with targeted therapy in patients with unresectable hepatocellular carcinoma （uHCC） aged 60 years or older. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 124 patients with advanced uHCC aged 60 years or older who were treated at The Fifth Medical Center of Chinese PLA General Hospital from January 2013 to September 2024. After propensity score matching， 57 patients received cryoablation combined with targeted therapy （double combination group）， while 57 received cryoablation combined with targeted therapy and anti-PD-1 monoclonal antibody （triple combination group）. The indicators for efficacy assessment included objective response rate （ORR）， disease control rate （DCR）， progression-free survival （PFS）， overall survival （OS）， and the incidence rate of adverse events. The Mann-Whitney U test was used for comparison of continuous data between two groups， and the chi-square test or the Fisher’s exact test was used for comparison of categorical data between two groups. The Kaplan-Meier method was used to plot survival curves， and the Log-rank test was used for comparison between groups. A Cox proportional-hazards regression model analysis was used to investigate the influencing factors for survival prognosis. Results The triple combination group had a significantly higher ORR than the double combination group （59.6% vs 29.8%， χ²=9.083， P=0.003）， while there was no significant difference in DCR between the two groups （87.7% vs 77.2%， χ²=1.516， P=0.218）， and compared with the double combination group， the triple combination group had significantly longer median PFS （9.1 months vs 4.8 months， χ²=7.813， P=0.005） and median OS （26.1 months vs 13.6 months， χ²=14.199， P<0.001）. The multivariateCox proportional-hazards regression model analysis showed that triple combination treatment was an independent influencing factor for PFS （hazard ratio ［HR］=0.52， 95% confidence interval ［CI］： 0.35 — 0.78， P=0.001） and OS （HR=0.32， 95%CI： 0.20 — 0.51， P<0.001）. There was no significant difference in the incidence rate of adverse events between the two groups （P>0.05）. Conclusion Triple combination treatment with argon-helium cryoablation， targeted therapy， and anti-PD-1 monoclonal antibody can significantly improve survival benefits in uHCC patients aged 60 years or older， with a controllable safety profile.
- Carcinoma， Hepatocellular /
- Cryosurgery /
- Molecular Targeted Therapy /
- Immune Checkpoint Inhibitors

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注： a，PSM前PFS比较；b，PSM后PFS比较；c，PSM前OS比较；d，PSM后OS比较；PSM，倾向性评分匹配；PFS，无进展生存期；OS，总生存期；HR，风险比；95%CI，95%置信区间。

图 1 两组患者PSM前后PFS与OS比较

Figure 1. Comparison of PFS and OS before and after PSM between the two groups of patients

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注： NLR，中性粒细胞与淋巴细胞比值；PLR，血小板与淋巴细胞比值；LDH，乳酸脱氢酶；ALBI分级，白蛋白-胆红素分级；Child-Pugh分级，蔡尔德-皮尤分级。

图 2 亚组分析

Figure 2. Subgroup analysis

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表 1 PSM前后基线特征

Table 1. Clinical features before and after PSM

指标	PSM前				PSM后
指标	二联组（n=67）	三联组（n=57）	P值	SMD	二联组（n=57）	三联组（n=57）	P值	SMD
年龄［例（%）］			0.525	0.152			0.832	0.080
60～70岁	46（68.7）	43（75.4）			41（71.9）	43（75.4）
≥70岁	21（31.3）	14（24.6）			16（28.1）	14（24.6）
男［例（%）］	52（77.6）	44（77.2）	>0.05	0.010	43（75.4）	44（77.2）	>0.05	0.041
BMI（kg/m²）	24.0（22.2～26.4）	23.4（21.7～25.6）	0.342	0.156	23.6（21.5～26.6）	23.4（21.7～25.6）	0.575	0.098
糖尿病［例（%）］	8（11.9）	7（12.3）	>0.05	0.010	7（12.3）	7（12.3）	>0.05	<0.001
病因［例（%）］			0.025	0.479			>0.05	0.086
病毒性肝炎	55（82.1）	55（96.5）			54（94.7）	55（96.5）
其他	12（17.9）	2（3.5）			3（5.3）	2（3.5）
TBil（μmol/L）	17.4（11.9～24.5）	15.0（11.9～20.9）	0.492	0.187	17.4（11.5～21.7）	15.0（11.9～20.9）	0.624	0.161
ALT（U/L）	35.0（19.5～131.5）	39.0（22.0～111.0）	0.731	0.049	36.0（20.0～118.0）	39.0（22.0～111.0）	0.894	0.075
AST（U/L）	45.0（29.5～112.0）	37.0（28.0～67.0）	0.217	0.104	46.0（29.0～116.0）	37.0（28.0～67.0）	0.232	0.137
PLT（×10⁹/L）	120.0（86.5～144.0）	114.0（79.0～140.0）	0.521	0.107	119.0（83.0～140.0）	114.0（79.0～140.0）	0.861	0.014
AFP≥400 ng/mL［例（%）］	23（34.3）	16（28.1）	0.580	0.135	21（36.8）	16（28.1）	0.424	0.188
Child-Pugh分级［例（%）］			>0.05	0.053			>0.05	0.059
A级	61（91.0）	51（89.5）			52（91.2）	51（89.5）
B级	6（9.0）	6（10.5）			5（8.8）	6（10.5）
ECOG PS评分［例（%）］			0.599	0.128			0.453	0.176
0分	36（53.7）	27（47.4）			32（56.1）	27（47.4）
1分	31（46.3）	30（52.6）			25（43.9）	30（52.6）
BCLC C期［例（%）］	46（68.7）	39（68.4）	>0.05	0.005	39（68.4）	39（68.4）	>0.05	<0.001
肿瘤多发［例（%）］	49（73.1）	43（75.4）	0.931	0.053	45（78.9）	43（75.4）	0.823	0.084
肿瘤最大直径（cm）	4.4（2.8～7.6）	4.7（3.0～7.6）	0.888	0.029	4.2（2.8～7.4）	4.7（3.0～7.6）	0.764	0.080
肝外转移［例（%）］	17（25.4）	15（26.3）	>0.05	0.022	13（22.8）	15（26.3）	0.828	0.082
血管侵犯［例（%）］	37（55.2）	32（56.1）	>0.05	0.018	31（54.4）	32（56.1）	>0.05	0.035
既往局部治疗［例（%）］	18（26.9）	19（33.3）	0.557	0.141	17（29.8）	19（33.3）	0.840	0.076
注：PSM，倾向性评分匹配；BMI，体重指数；TBil，总胆红素；ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸氨基转移酶；PLT，血小板计数；AFP，甲胎蛋白；Child-Pugh分级，蔡尔德-皮尤分级；ECOG PS，美国东部肿瘤协作组体力状况；BCLC，巴塞罗那临床肝癌。

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表 2 mRECIST评估肿瘤消融效果

Table 2. Tumor ablation response evaluated with mRECIST

指标	PSM前				PSM后
指标	二联组（n=67）	三联组（n=57）	χ²值	P值	二联组（n=57）	三联组（n=57）	χ²值	P值
CR	0（0.00）	0（0.00）			0（0.00）	0（0.00）
PR	20（29.9）	34（59.6）	9.945	0.002	17（29.8）	34（59.6）	9.083	0.003
SD	34（50.7）	16（28.1）	5.673	0.017	27（47.4）	16（28.1）	3.734	0.053
PD	13（19.4）	7（12.3）	0.688	0.407	13（22.8）	7（12.3）	1.516	0.218
ORR	20（29.9）	34（59.6）	9.945	0.002	17（29.8）	34（59.6）	9.083	0.003
DCR	54（80.6）	50（87.7）	0.688	0.407	44（77.2）	50（87.7）	1.516	0.218
注：mRECIST，改良的实体瘤疗效评估标准；PSM，倾向性评分匹配；CR，完全反应；PR，部分反应；SD，疾病稳定；PD，疾病进展；ORR，客观缓解率；DCR，疾病控制率。

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表 3 RECIST 1.1评估肿瘤消融效果

Table 3. Tumor ablation response evaluated with RECIST 1.1

指标	PSM前				PSM后
指标	二联组（n=67）	三联组（n=57）	χ²值	P值	二联组（n=57）	三联组（n=57）	χ²值	P值
CR	0（0.00）	0（0.00）			0（0.00）	0（0.00）
PR	19（28.4）	29（50.9）	5.668	0.017	17（29.8）	29（50.9）	4.410	0.036
SD	35（52.2）	21（36.8）	2.360	0.125	27（47.4）	21（36.8）	0.900	0.343
PD	13（19.4）	7（12.3）	0.688	0.407	13（22.8）	7（12.3）	1.516	0.218
ORR	19（28.4）	29（50.9）	5.668	0.017	17（29.8）	29（50.9）	4.410	0.036
DCR	54（80.6）	50（87.7）	0.688	0.407	44（77.2）	50（87.7）	1.516	0.218
注：RECIST，实体瘤疗效评估标准；PSM，倾向性评分匹配；CR，完全反应；PR，部分反应；SD，疾病稳定；PD，疾病进展；ORR，客观缓解率；DCR，疾病控制率。

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表 4 后续治疗方案

Table 4. Subsequent treatment

指标	二联组（n=57）	三联组（n=57）	χ²值	P值
局部治疗［例（%）］			2.366	0.498
介入治疗	19（33.3）	18（31.6）
微波消融	3（5.3）	8（14.0）
射频消融	1（1.8）	1（1.8）
局部放射治疗	4（7.0）	6（10.5）
系统药物治疗［例（%）］			9.650	0.140
靶向药物
仑伐替尼	10（17.5）	3（5.3）
多纳非尼	2（3.5）	4（7.0）
瑞戈非尼	14（24.6）	12（21.1）
贝伐珠单抗	0（0.0）	3（5.3）
阿帕替尼	0（0.0）	1（1.8）
安罗替尼	0（0.0）	1（1.8）
免疫药物			3.080	0.214
信迪利单抗	0（0.0）	1（1.8）
卡瑞利珠单抗	0（0.0）	2（3.5）

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表 5 影响患者OS的单因素及多因素Cox回归分析

Table 5. Univariate and multivariate Cox proportional hazards regression model analysis of influencing OS

变量	单因素		多因素
变量	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值
治疗方式（三联vs二联）	0.45（0.30～0.69）	<0.001	0.32（0.20～0.51）	<0.001
年龄（≥70岁 vs <70岁）	1.17（0.74～1.86）	0.506
性别（男vs女）	0.71（0.44～1.15）	0.164
BMI（kg/m²）	1.02（0.95～1.09）	0.603
病因学（病毒性肝炎vs其他）	0.76（0.31～1.88）	0.552
TBil（μmol/L）	1.01（0.99～1.03）	0.178
ALT（U/L）	1.00（1.00～1.00）	0.116
AST（U/L）	1.00（1.00～1.00）	0.176
AFP（≥400 ng/mL vs <400 ng/mL）	2.09（1.35～3.25）	<0.001	2.35（1.44～3.84）	<0.001
PLT（×10⁹/L）	1.00（1.00～1.01）	0.358
Child-Pugh分级（B级 vs A级）	2.13（1.05～4.33）	0.036	2.12（1.01～4.45）	0.048
ECOG PS评分（1分 vs 0分）	1.08（0.71～1.64）	0.717
肿瘤个数（多发vs单发）	1.13（0.70～1.84）	0.602
肿瘤最大直径（cm）	1.09（1.02～1.16）	0.007	1.02（0.95～1.09）	0.648
肝外转移（有vs无）	1.65（1.04～2.62）	0.034	1.97（1.18～3.28）	0.009
血管侵犯（有vs无）	1.29（0.84～1.96）	0.242
BCLC分期（C期 vs B期）	1.45（0.91～2.33）	0.120
既往局部治疗（有vs无）	0.77（0.49～1.23）	0.272
冷冻消融次数（≥2次 vs 1次）	1.04（0.68～1.58）	0.857
靶向药物治疗时长（月）	0.92（0.88～0.96）	<0.001	0.92（0.89～0.96）	<0.001
后续局部治疗（有vs无）	0.50（0.32～0.77）	0.002	0.59（0.37～0.95）	0.029
后续系统药物治疗（有vs无）	0.64（0.42～0.97）	0.037	0.46（0.29～0.75）	0.002
注：OS，总生存期；BMI，体重指数；TBil，总胆红素；ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸氨基转移酶；AFP，甲胎蛋白；PLT，血小板计数；Child-Pugh分级，蔡尔德-皮尤分级；ECOG PS，美国东部肿瘤协作组体力状况；BCLC，巴塞罗那临床肝癌；HR，风险比；95%CI，95%置信区间。

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表 6 影响患者PFS的单因素及多因素Cox回归分析

Table 6. Univariate and multivariate Cox proportional hazards regression model analysis of influencing PFS

变量	单因素		多因素
变量	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值
治疗方式（三联vs二联）	0.58（0.39～0.85）	0.005	0.52（0.35～0.78）	0.001
年龄（≥70岁 vs <70岁）	0.70（0.45～1.08）	0.108
性别（男vs女）	0.83（0.53～1.29）	0.410
BMI（kg/m²）	1.01（0.96～1.08）	0.567
病因学（病毒性肝炎vs其他）	0.81（0.33～1.99）	0.640
TBil（μmol/L）	1.00（0.98～1.01）	0.690
ALT（U/L）	1.00（1.00～1.00）	0.122
AST（U/L）	1.00（1.00～1.00）	0.168
AFP（≥400 ng/mL vs <400 ng/mL）	1.40（0.93～2.10）	0.103
PLT（×10⁹/L）	1.00（1.00～1.00）	0.822
Child-Pugh分级（B级 vs A级）	1.03（0.53～1.98）	0.937
ECOG PS评分（1分 vs 0分）	1.05（0.72～1.53）	0.812
肿瘤个数（多发vs单发）	1.22（0.78～1.90）	0.384
肿瘤最大直径（cm）	1.03（0.98～1.09）	0.278
肝外转移（有vs无）	1.35（0.88～2.08）	0.173
血管侵犯（有vs无）	1.41（0.95～2.09）	0.089	0.76（0.42～1.37）	0.361
BCLC分期（C期 vs B期）	1.82（1.19～2.79）	0.006	1.88（0.91～3.87）	0.088
既往局部治疗（有vs无）	0.56（0.37～0.84）	0.006	0.66（0.39～1.10）	0.110
冷冻消融次数（≥2次 vs 1次）	1.28（0.86～1.90）	0.216
靶向药物治疗时长（月）	0.95（0.91～0.99）	0.009	0.94（0.90～0.99）	0.014
后续局部治疗（有vs无）	0.90（0.61～1.34）	0.606
后续系统药物治疗（有vs无）	0.67（0.45～0.98）	0.038	0.77（0.50～1.17）	0.213
注：PFS，无进展生存期；BMI，体重指数；TBil，总胆红素；ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸氨基转移酶；AFP，甲胎蛋白；PLT，血小板计数；Child-Pugh分级，蔡尔德-皮尤分级；ECOG PS，美国东部肿瘤协作组体力状况；BCLC，巴塞罗那临床肝癌；HR，风险比；95%CI，95%置信区间。

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表 7 治疗相关不良事件

Table 7. Treatment-related adverse reactions

不良事件	1～2级			3～4级
不良事件	二联组（n=57）	三联组（n=57）	P值	二联组（n=57）	三联组（n=57）	P值
氩氦刀冷冻消融相关
转氨酶水平升高	57（100.0）	55（96.5）	0.476	0（0.0）	0（0.0）
发热	39（68.4）	39（68.4）	>0.05	0（0.0）	0（0.0）
胆红素升高	33（57.9）	25（43.9）	0.190	0（0.0）	0（0.0）
胸腔积液	29（50.9）	28（49.1）	>0.05	10（17.5）	6（10.5）	0.419
疼痛	25（43.9）	32（56.1）	0.261	0（0.0）	0（0.0）
血小板减少	28（49.1）	23（40.4）	0.451	0（0.0）	0（0.0）
低蛋白血症	29（50.9）	20（35.1）	0.130	0（0.0）	0（0.0）
感染	23（40.4）	20（35.1）	0.699	0（0.0）	0（0.0）
恶心呕吐	14（24.6）	25（43.9）	0.051	0（0.0）	0（0.0）
低钾血症	12（21.1）	19（33.3）	0.207	0（0.0）	0（0.0）
出血	2（3.5）	0（0.0）	0.476	2（3.5）	0（0.0）	0.476
靶向或免疫系统药物相关
高氨血症	18（31.6）	26（45.6）	0.178	2（3.5）	0（0.0）	0.476
低蛋白血症	18（31.6）	25（43.9）	0.246	0（0.0）	0（0.0）
贫血	17（29.8）	25（43.9）	0.174	3（5.3）	3（5.3）	>0.05
蛋白尿	12（21.1）	15（26.3）	0.660	2（3.5）	2 （3.5）	>0.05
血小板减少	9（15.8）	18（31.6）	0.078	4（7.0）	8（14.0）	0.205
白细胞减少	9（15.8）	13（22.8）	0.476	3（5.3）	10（17.5）	0.154
胆红素升高	12（21.1）	9（15.8）	0.629	1（1.8）	2（3.5）	>0.05
高血压	9（15.8）	11（19.3）	0.805	4（7.0）	4（7.0）	>0.05
乏力	10（17.5）	3（5.3）	0.077	3（5.3）	2（3.5）	>0.05
腹泻	9（15.8）	4（7.0）	0.239	2（3.5）	2 （3.5）	>0.05
手足综合征	3（5.3）	8（14.0）	0.205	2（3.5）	1（1.8）	>0.05
食欲下降	5（8.8）	2（3.5）	0.435	3（5.3）	1（1.8）	0.611

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