滋肾活血方治疗原发性肝癌患者分子靶向药物相关蛋白尿的有效性评价

景婧; 张傲哲; 余思邈; 王鑫; 孙永强; 王一玲; 高瑞芯; 陆荫英; 肖小河; 王睿林

doi:10.12449/JCH260416

滋肾活血方治疗原发性肝癌患者分子靶向药物相关蛋白尿的有效性评价

DOI: 10.12449/JCH260416

1.
中国人民解放军总医院肝病医学部中医肝病科，北京 100039
2.
中国人民解放军总医院肝病医学部肝病科，北京 100039
3.
中国人民解放军总医院肝病医学部全军中药研究所，北京 100039

基金项目:

癌症、心脑血管、呼吸和代谢性疾病防治研究国家科技重大专项 (2024ZD0526203);

国家自然科学基金 (82104702)

伦理学声明：本研究方案于2025年8月20日经由中国人民解放军总医院医学伦理委员会审批，批号：KY-2025-8-165-1，患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：景婧负责论文框架设计，起草论文；景婧、王一玲、高瑞芯负责信息收集，数据整理；景婧、张傲哲、王鑫负责统计学分析；景婧、余思邈、王鑫、孙永强负责文章修改；肖小河、王睿林、陆荫英负责拟定写作思路，指导文章撰写；王睿林负责论文审阅并最后定稿。

详细信息

通信作者:
王睿林， WRL7905@163.com（ORCID： 0000-0002-7129-016X）

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出版历程
- 收稿日期: 2025-09-15
- 录用日期: 2025-12-09
- 出版日期: 2026-04-25

Efficacy of Zishen Huoxue Formula in treatment of molecular-targeted therapy-associated proteinuria in patients with primary liver cancer

1.
Department of Traditional Chinese Medicine and Hepatology，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100039，China
2.
Department of Hepatology，Senior Department of Hepatology，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100039，China
3.
China Military Institute of Chinese Medicine，Department of Hepatology，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100039，China

Research funding:

National Science and Technology Major Project for Research on Prevention and Treatment of Cancer, Cardiovascular and Cerebrovascular Diseases, Respiratory Diseases, and Metabolic Diseases (2024ZD0526203);

National Natural Science Foundation of China (82104702)

摘要

摘要: 目的探索滋肾活血方干预对原发性肝癌患者分子靶向药物相关蛋白尿的影响，评估该组方治疗对靶向药物相关蛋白尿的临床效果，进而为临床用药提供依据。方法采用回顾性队列研究，收集2022年1月1日—2025年7月1日中国人民解放军总医院肝病医学部诊治的靶向药物相关蛋白尿的肝癌患者临床信息，以滋肾活血方治疗作为暴露因素，将累积治疗时间≥9周的病例作为中药组，未用中药治疗的病例作为对照组。将两组患者性别、年龄、24 h尿蛋白定量、尿素及肌酐以1∶1配比进行倾向性评分匹配。正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用χ²检验。采用单因素和多因素Logistic回归分析靶向药物相关蛋白尿改善的影响因素。结果共纳入137例靶向药物相关蛋白尿的肝癌患者，其中中药组34例，对照组103例。经6个月随访观察，发现中药组患者尿蛋白分级较对照组显著改善（χ²=9.261，P=0.016）。经倾向性评分匹配后，中药组与对照组各25例患者，随访观察6个月后，结果显示，中药组患者的尿蛋白分级（χ²=15.689，P<0.001）和24 h尿蛋白定量（Z=-3.075，P=0.002）与对照组相比，差异均有统计学意义。服用滋肾活血方累积治疗时间≥9周后，中药组患者的24 h尿蛋白定量与基线的差值显著大于对照组（t=-2.514，P=0.016），且其肝肾功能在滋肾活血方干预前后差异均无统计学意义（P值均>0.05）。多因素Logistic回归分析显示，滋肾活血方治疗是改善靶向药物相关蛋白尿的独立影响因素（比值比=2.901，95%置信区间：1.135～7.417，P=0.026）。结论滋肾活血方能有效改善肝癌患者靶向药物相关蛋白尿，且安全性良好，为中医药防治肝癌靶向药物相关不良反应提供了新的参考。
- 癌，肝细胞 /
- 分子靶向治疗 /
- 蛋白尿 /
- 滋肾活血方
Abstract: Objective To investigate the effect of Zishen Huoxue Formula （ZSXHF） on molecular-targeted therapy-associated proteinuria in patients with primary liver cancer （PLC）， to assess the efficacy of ZSXHF in the treatment of molecular-targeted therapy-associated proteinuria， and to provide a basis for clinical medication. Methods A retrospective cohort study was conducted among the PLC patients with molecular-targeted therapy-associated proteinuria who were diagnosed and treated in The Department of Hepatology of Chinese PLA General Hospital， from January 1， 2022 to July 1， 2025. With ZSXHF treatment as the exposure factor， the patients with a cumulative treatment duration of ≥9 weeks were enrolled as traditional Chinese medicine （TCM） group， while those without TCM treatment were enrolled as control group. Propensity score matching was performed for the two groups at a ratio of 1∶1 based on sex， age， 24-hour urinary protein， blood urea nitrogen， and serum creatinine. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups； the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. Univariate and multivariate Logistic regression analyses were used to investigate the influencing factors for promoting the improvement of targeted-therapy-associated proteinuria. Results A total of 137 PLC patients with targeted-therapy-associated proteinuria were enrolled， with 34 patients in the TCM group and 103 in the control group. After follow-up for 6 months， the TCM group had a significant improvement in urinary protein grade compared with the control group （χ²=9.261， P=0.016）. There were 25 patients in each group after propensity score matching， and after follow-up for 6 months， there were significant differences between the two groups in urinary protein grade （χ²=15.689， P<0.001） and 24-hour urinary protein （Z=-3.075， P=0.002）. After cumulative treatment with ZSXHF for ≥9 weeks， the TCM group had a significantly greater change in 24-hour urinary protein from baseline compared with the control group （t=-2.514， P=0.016）， while there were no significant differences in the changes in liver and renal function after ZSXHF intervention between the two groups （all P>0.05）. The multivariate Logistic regression analysis showed that ZSXHF treatment （odds ratio=2.901， 95% confidence interval： 1.135 — 7.417， P=0.026） was an independent influencing factor for improvement in molecular-targeted therapy-associated proteinuria. Conclusion ZSHXF can effectively alleviate molecular-targeted therapy-associated proteinuria in PLC patients with a favorable safety profile， which provides a new reference for TCM prevention and treatment of molecular-targeted therapy-associated adverse reactions in PLC patients.
- Carcinoma， Hepatocellular /
- Molecular Targeted Therapy /
- Proteinuria /
- Zishen Huoxue Formula

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表 1 两组患者基线资料比较

Table 1. Comparison of baseline characteristicsof patients between the two groups

指标	总计（n=137）	中药组（n=34）	对照组（n=103）	统计值	P值
年龄（岁）	58.20±9.47	59.24±8.92	57.86±9.66	t=-0.731	0.466
男［例（%）］	112（81.8）	25（73.5）	87（84.5）	χ²=2.049	0.152
服用ACEI/ARB［例（%）］	43（31.4）	10（29.4）	33（32.0）	χ²=0.082	0.834
尿蛋白分级［例（%）］				χ²=1.309	0.537
+	66（48.2）	14（41.2）	52（50.5）
++	56（40.9）	15（44.1）	41（39.8）
+++	15（10.9）	5（14.7）	10（9.7）
尿素（mmol/L）	5.5（4.3～6.9）	5.6（4.3～7.4）	5.5（4.3～6.9）	Z=-0.329	0.742
血肌酐（μmol/L）	67（56～79）	63（52～73）	67（59～79）	Z=-1.844	0.065
血清白蛋白（g/L）	34.7±5.5	33.3±4.6	35.2±5.7	t=1.769	0.079
ALT（U/L）	25（18～39）	23（19～41）	26（18～37）	Z=-0.262	0.794
AST（U/L）	33（25～50）	36（26～71）	32（25～47）	Z=-1.638	0.101
TBil（μmol/L）	14.6（10.3～20.3）	17.2（8.7～22.8）	13.8（10.4～19.1）	Z=-0.541	0.589
INR	1.04（0.96～1.13）	1.05（0.97～1.12）	1.03（0.96～1.13）	Z=-0.587	0.557
AFP（μg/mL）	7.83（2.92～133.85）	26.60（4.68～200.75）	6.95（2.84～72.29）	Z=-1.578	0.115
注：ACEI，血管紧张素转换酶抑制剂；ARB，醛固酮拮抗剂；ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸氨基转移酶；TBil，总胆红素；INR，国际标准化比值；AFP，甲胎蛋白。

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表 2 随访6个月后两组患者临床资料比较

Table 2. Comparison of clinical data between the two groups after 6 months of follow-up

指标	总计（n=137）	中药组（n=34）	对照组（n=103）	统计值	P值
尿蛋白分级［例（%）］				χ²=9.261	0.016
-	2（1.5）	2（5.9）	0（0.0）
+	61（44.5）	19（55.9）	42（40.8）
++	66（48.2）	13（38.2）	53（51.5）
+++	8（5.8）	0（0.0）	8（7.8）
尿素（mmo/L）	5.9（4.4～7.4）	6.1（5.0～7.0）	5.9（4.2～7.4）	Z=-0.726	0.468
血肌酐（μmol/L）	70（55～81）	59（52～71）	73（59～83）	Z=-2.826	0.005
血清白蛋白（g/L）	33.0（30.0～37.0）	34.0（32.0～37.0）	33.0（29.0～37.0）	Z=-1.195	0.232
ALT（U/L）	25（17～40）	27（17～44）	25（17～36）	Z=-0.348	0.728
AST（U/L）	34（23～61）	40（27～66）	33（22～60）	Z=-1.333	0.183
TBil（μmol/L）	12.6（9.7～18.9）	17.0（8.8～24.5）	12.5（9.8～17.9）	Z=-1.102	0.271
INR	1.04（0.97～1.11）	1.05（0.96～1.09）	1.04（0.97～1.13）	Z=-0.577	0.564
AFP（μg/mL）	8.06（2.86～221.00）	29.90（3.97～170.50）	6.87（2.72～259.50）	Z=-1.013	0.311
注：ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸氨基转移酶；TBil，总胆红素；INR，国际标准化比值；AFP，甲胎蛋白。

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表 3 匹配后两组患者临床资料比较

Table 3. Comparison of clinical data of patients between the two groups after matching

指标	中药组（n=25）	对照组（n=25）	统计值	P值
基线
年龄（岁）	57.64±8.99	59.04±7.91	t=0.584	0.562
男［例（%）］	21（84.0）	21（84.0）	χ²=0.000	>0.05
BCLC分期［例（%）］			χ²=0.249	>0.05
A期	2（8.0）	2（8.0）
B期	8（32.0）	9（36.0）
C期	15（60.0）	14（56.0）
D期	0（0.0）	0（0.0）
CNLC分期［例（%）］			χ²=0.358	>0.05
Ⅰ期	2（8.0）	3（12.0）
Ⅱ期	9（36.0）	8（32.0）
Ⅲ期	14（56.0）	14（56.0）
Ⅳ期	0（0.0）	0（0.0）
Child-Pugh分级［例（%）］			χ²=0.081	0.777
A级	11（44.0）	12（48.0）
B级	14（56.0）	13（52.0）
C级	0（0.0）	0（0.0）
24 h尿蛋白定量（g）	1.101（0.444～2.602）	0.833（0.500～2.170）	Z=-0.068	0.950
尿蛋白分级［例（%）］			χ²=3.952	0.161
+	11（44.0）	6（24.0）
++	10（40.0）	17（68.0）
+++	4（16.0）	2（8.0）
尿素（mmol/L）	5.73±1.91	5.53±1.33	t=-0.450	0.655
血肌酐（μmol/L）	67（57～74）	66（60～76）	Z=-0.039	0.973
血清白蛋白（g/L）	33.8±4.8	34.0±4.3	t=0.185	0.854
ALT（U/L）	24（20～46）	33（20～47）	Z=-0.272	0.791
AST（U/L）	49（27～76）	38（24～58）	Z=-1.456	0.148
TBil（μmol/L）	18.5（9.9～24.2）	12.3（9.4～15.4）	Z=-1.785	0.075
INR	1.07（0.98～1.13）	0.96（0.95～1.11）	Z=-2.114	0.034
AFP（μg/mL）	9.82（3.53～109.60）	7.73（3.80～202.33）	Z=-0.148	0.888
满足随访时间后观察^1）
24 h尿蛋白定量（g）	0.515（0.316～1.181）	1.155（0.823～2.217）	Z=-3.075	0.002
尿蛋白分级［例（%）］			χ²=15.689	<0.001
-	2（8.0）	0（0.0）
+	14（56.0）	3（12.0）
++	9（36.0）	19（76.0）
+++	0（0.0）	3（12.0）
尿素（mmol/L）	6.20±2.11	6.05±1.85	t=-0.271	0.787
血肌酐（μmol/L）	62（55～71）	72（57～81）	Z=-1.528	0.129
血清白蛋白（g/L）	34.6±3.8	32.6±4.5	t=-1.664	0.103
ALT（U/L）	24（17～44）	25（20～45）	Z=-0.609	0.549
AST（U/L）	34（27～64）	33（23～71）	Z=-0.774	0.445
TBil（μmol/L）	17.2（8.6～24.5）	10.6（8.3～12.5）	Z=-1.894	0.058
INR	1.05（0.95～1.09）	1.01（0.96～1.08）	Z=-0.748	0.461
AFP（μg/mL）	8.89（3.12～110.00）	8.79（3.87～732.00）	Z=-0.581	0.569
24 h尿蛋白定量与基线的差值（g）	0.698±1.032	-0.130±1.232	t=-2.514	0.016
注：1）满足随访观察≥6个月，且中药组满足滋肾活血方累积治疗时间≥9周。ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸氨基转移酶；TBil，总胆红素；INR，国际标准化比值；AFP，甲胎蛋白。

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表 4 靶向药物相关蛋白尿肝癌患者的Logistic回归分析

Table 4. Logistic regression analysis in hepatocellular carcinoma patients with targeted therapy-associated proteinuria

变量	单因素分析		多因素分析
变量	OR（95%CI）	P值	OR（95%CI）	P值
年龄	1.026（0.981～1.074）	0.262	1.025（0.976～1.077）	0.319
性别（男=0，女=1）	0.737（0.230～2.359）	0.607	0.447（0.128～1.557）	0.206
滋肾活血方治疗（否=0，是=1）	3.200（1.312～7.803）	0.011	2.901（1.135～7.417）	0.026
基线尿素	1.121（0.946～1.328）	0.189
基线血肌酐	1.013（0.986～1.041）	0.344
基线低白蛋白血症（否=0，是=1）	0.281（0.110～0.719）	0.008	0.305（0.115～0.807）	0.017
基线AFP	1.000（1.000～1.000）	0.597
注：AFP，甲胎蛋白；OR，比值比；95%CI，95%置信区间。

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