在癌症恶病质症中，肿瘤的存在会引发全身性的代谢紊乱，导致患者体重不由自主地下降以及死亡率加快。

2025年8月21日，海德堡大学Mauricio Berriel Diaz团队在Cell 在线发表题为“Functional liver genomics identifies hepatokines promoting wasting in cancer cachexia”的研究论文，该研究对各种体重稳定的癌症及癌症恶病质模型的肝脏进行了转录组学和表观基因组学分析。采用整合的多层次分析方法，该研究发现了一个独特的基因表达特征，其中包括肝细胞分泌的因子以及昼夜节律组件 REV-ERBα，它是癌症恶病质症中肝脏转录重编程的关键调节因子。 值得注意的是，在恶病质症患者中进行肝细胞特异性 REV-ERBα 的基因重组能够改善外周组织的萎缩。这种改善与特定的恶病质控制型肝细胞分泌因子水平的降低有关。这些肝因子在多种细胞类型中促进了分解代谢，并且在恶病质的癌症患者中含量较高。总之，该研究揭示了肝脏在癌症恶病质症中导致外周组织萎缩的机制，为未来的治疗干预提供了思路。 癌症能够引发患者体内新陈代谢的深刻变化。在癌症恶病质（CCx）这一病症中，这种现象尤为明显。癌症恶病质是一种由多种因素引起的综合征，其特征是不自觉且显著的体重下降。根据肿瘤类型的不同，50%至80%的癌症患者会患上这种病症。它是由全身性炎症、能量消耗增加、分解代谢增强以及食欲减退等多种因素共同作用所导致的，这些因素由肿瘤本身以及宿主因素引起。癌症恶病质会导致功能逐渐受损、生活质量下降、化疗毒性增加以及死亡率上升。癌症恶病质至少占癌症相关死亡病例的 20%，目前还没有美国食品药品监督管理局（FDA）批准的能够完全逆转这种病症的治疗方法。 各种肿瘤衍生蛋白质在血液中的浓度升高已被认为是慢性消耗性疾病的传导因素。这些物质要么直接在关键靶组织（如肌肉和脂肪组织）中推动分解代谢过程，要么引发宿主反应，从而导致全身性消瘦。特定的细胞因子，包括白细胞介素（IL）-6、生长分化因子 15 和白血病抑制因子，被认为在慢性消耗性疾病的发生机制中起着核心作用，这可能使慢性消耗性疾病与体重稳定的癌症状态区分开来。 虽然大量研究致力于阐明骨骼肌和脂肪组织中消耗过程的调控机制，但对肝脏所起作用的关注却相对较少。CCx 与肝脏急性期反应的激活有关，这可能会通过氨基酸使用方式的改变导致肌肉流失。此外，肝脏被认为通过无效的代谢循环来增加 CCx 患者体内的能量消耗，这些循环并不具有合成代谢或能量生成的功能。最近的研究还表明，CCx 与肝脏功能的变化和炎症有关。然而，关于 CCx 中肝细胞特异性变化的分子机制以及这些变化与体重稳定型癌症的区别尚不清楚，而且肝细胞分泌的蛋白质是否对全身组织消耗有贡献也尚不明确。

该研究通过对不同体重稳定型癌症模型和 CCx 来源的肝细胞进行转录组学和表观基因组分析，发现了一个导致肌肉和脂肪组织流失的恶病质基因表达特征，其主要驱动因素是失调的昼夜节律时钟组件。通过调控肝脏中的 REV-ERBα，即昼夜节律时钟的主调节因子，能够减轻 CCx 中观察到的转录重编程现象。由 REV-ERBα 调节的肝因子在靶细胞（包括肌管）中触发了典型的恶病质分解代谢过程。与体重稳定型癌症患者相比，患有恶病质的患者体内这些由肝细胞分泌的因子水平更高。总之，该研究揭示了肝脏在癌症恶病质症中导致外周组织萎缩的机制，为未来的治疗干预提供了思路。

摘译自KALTENECKER D, FISKER SCHMIDT S, WEBER P, et al. Functional liver genomics identifies hepatokines promoting wasting in cancer cachexia[J]. Cell, 2025, 188(17): 4549-4566. e22. DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.039. 

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