代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是一种慢性肝脏疾病，与心血管代谢风险因素密切相关，其病理特征包括肝细胞脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气球样变和进行性纤维化，严重时可发展为肝硬化或肝细胞癌。司美格鲁肽作为一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），已被批准用于2型糖尿病和体重管理，近年来的临床研究显示其在改善MASH组织学方面具有显著效果，然而其具体作用机制尚未完全明确。本研究通过整合临床试验数据、蛋白质组学分析和动物实验，深入探讨了司美格鲁肽在MASH治疗中的多通路调节作用，特别是其依赖体重减轻和非依赖体重的直接机制。

研究采用了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验数据，共纳入320名经活检证实为MASH且肝纤维化阶段为F1–F3的患者。参与者被随机分配接受每日一次皮下注射司美格鲁肽（0.1 mg、0.2 mg或0.4 mg）或安慰剂，治疗周期为72周。研究过程中收集了血清样本用于SomaScan适配体蛋白质组学分析，覆盖了4979种蛋白质的表达定量。此外，还使用了两种MASH小鼠模型：饮食诱导肥胖MASH（DIO-MASH）模型和胆碱缺乏高脂饮食（CDA-HFD）模型，以评估司美格鲁肽对肝纤维化、炎症和代谢相关基因表达的影响。通过组织学分析、RNA测序和免疫组化等方法，全面评估了药物在动物模型中的效果及其潜在机制。 研究结果显示，司美格鲁肽治疗显著改善了MASH患者的组织学指标。在0.4 mg剂量下，59%的患者实现MASH缓解且纤维化未恶化，而安慰剂组仅为17%。mediation分析表明，体重减轻介导了司美格鲁肽对MASH缓解的主要部分（约69.3%），对脂肪变性和气球样变的改善分别贡献了82.8%和71.6%，但对纤维化改善的贡献较低，提示还存在非体重依赖的机制。通过SomaSignal测试发现，司美格鲁肽对脂肪变性、炎症、气球样变和纤维化均呈现剂量依赖性的改善作用，其中0.4 mg剂量组分别使64%、62%、56%和35%的患者出现显著改善。在蛋白质水平上，共有279种蛋白质的表达在司美格鲁肽治疗后发生显著变化，其中72种蛋白质与MASH缓解和药物治疗显著相关。这些蛋白质广泛参与脂肪酸代谢、氧化磷酸化、外源性物质代谢和炎症反应等生物学过程。进一步分析发现，其中26种蛋白质的变化与体重减轻无关，提示它们可能直接参与司美格鲁肽的治疗机制。 在动物模型中，司美格鲁肽显著降低了DIO-MASH和CDA-HFD小鼠的肝纤维化标志物（如胶原沉积和α-SMA表达），并下调了纤维化相关基因（如Timp-1、MMP13）和炎症通路基因的表达。值得注意的是，尽管在人和小鼠肝组织中均未检测到GLP-1受体的表达，司美格鲁肽仍能通过系统性的代谢和炎症调节发挥抗纤维化作用。在独立现实世界队列（CoCo-MASLD）中，这72种标志性蛋白质在MASH患者与健康人之间呈现差异表达，而司美格鲁肽治疗能够将其表达水平逆转至接近健康人的模式，进一步验证了其病理逆转潜力。

研究表明，司美格鲁肽通过多种机制实现MASH的缓解，其中体重减轻是主要媒介，但药物还能直接调节代谢、炎症和纤维化相关通路。其作用涉及脂肪酸代谢、氧化应激、细胞外基质重塑等关键生物学过程，部分蛋白质标志物如ADAMTSL2、ACY1、APOF和SERPINC1还与心血管疾病和肝癌风险相关，提示司美格鲁肽可能在多疾病管理中具有更广泛的应用前景。这些发现不仅深化了对GLP-1RA类药物作用机制的理解，也为MASH的临床治疗和生物标志物开发提供了重要依据。

摘译自JARA M, NORLIN J, KJÆR MS, et al. Modulation of metabolic, inflammatory and fibrotic pathways by semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis[J]. Nat Med, 2025, 31(9): 3128-3140. DOI: 10.1038/s41591-025-03799-0. 

转自 梅斯医学