全球估计有2.96亿人感染了慢性乙型肝炎病毒(HBV ),具有患肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌的巨大风险。接受核苷(酸)类似物或干扰素治疗的患者中，只有不到20%的患者实现了功能性治愈，这表明迫切需要新的治疗策略来改善慢性HBV感染患者的临床结果。 2025年11月5日，厦门大学夏宁邵、罗文新、刘超、Liu Xue共同通讯在GUT（IF=26.2）在线发表题为“Fluorescence lifetime clocks quantify senescence and aging”的研究论文，该研究开发了一种“病毒猎手疫苗”，该疫苗劫持HBV抗原作为内源性免疫原，重新编程树突状细胞(DCs)以引发抗HBV免疫，最终实现超越当前治疗限制的持久功能性治愈。
慢性乙型肝炎病毒(CHB)患者的功能性治愈仍然难以捉摸， 主要障碍包括共价闭合环状DNA (cccDNA)的持续存在和由外周大量病毒抗原引起的免疫耐受环境。降低受感染个体的病毒载量是乙肝病毒(HBV)治疗的重要策略。之前开发了抗乙肝表面抗原(HBsAg) 单克隆抗体E6F6和pH依赖型Fc工程抗体73-DY它们通过清除外周病毒抗原来减轻免疫抑制。这些发现表明，HBsAg的减少和血清转化与乙肝病毒特异性免疫反应的恢复有关。尽管抗原负荷可以通过传统的治疗性抗体策略迅速清除，但在大多数情况下，治疗后病毒反弹仍然存在。 这强调了需要免疫激活的协同策略来打破耐受障碍。 Toll样受体(TLR)激动剂因其强大的免疫调节潜力而受到认可。TLR7/8激动剂，如GS-9620，显示出强大的临床前疗效，然而在慢性乙型肝炎患者中进行的临床试验未能证明在安全剂量范围内的临床疗效。与游离激动剂相关的一个挑战是由于细胞摄取不足而导致的次优激活，或者相反，非选择性细胞进入导致的不必要的系统激活。为了应对这些挑战，开发了免疫刺激抗体缀合物(ISACs)，这是一种将激动剂与能够识别特定细胞类型或组织的抗体连接起来的治疗方法。这种靶向给药系统增强了疗效，同时降低了全身激活的风险。 虽然免疫刺激方法旨在改变耐受免疫环境，但治疗性疫苗是实现功能性治愈的另一个主要途径。目前，正在研究各种形式的HBV治疗性疫苗。然而，现有治疗性疫苗的临床疗效仍不令人满意。迄今为止，世界范围内还没有可用于临床治疗的HBV治疗性疫苗。传统疫苗通常依赖于外源重组蛋白抗原的被动摄取。重组蛋白抗原在结构上不同于内源病毒抗原，通常无法准确模拟病毒表位构象，并面临病毒突变的挑战和炎症反应的风险。这些固有的限制最终反映了当代疫苗学中的双重技术障碍:合理的抗原设计确保跨病毒基因型的免疫显性表位的广泛覆盖，以及能够引发强大的多克隆免疫反应而没有致病性炎症的精确佐剂系统。
该研究提出并构建了一种针对慢性HBV感染的创新型“病毒猎手疫苗”策略，兼具降低病毒载量与激活特异性免疫应答的双重功能。该策略基于抗体工程化技术，设计出一种可同时靶向HBV抗原和DC的双特异性抗体分子。通过该抗体介导的DC高效摄取及吞噬作用，实现对病毒颗粒及抗原的持续清除，显著降低循环系统中的病毒载量和抗原水平，从而为启动机体免疫清除机制创造关键窗口期。这一策略有望重建HBV特异性的适应性免疫应答，逆转慢性感染所导致的免疫耐受状态，为慢乙肝提供一种具有前景的新治疗路径。
摘译自YAN C, LIU C, LIU B, et al. Fluorescence lifetime clocks quantify senescence and aging[J]. Nat Aging, 2025. DOI: 10.1038/s43587-025-01001-1. [Epub ahead of print].
转自 iNature
