肝细胞癌（HCC）是导致癌症死亡的主要原因之一，但N-糖基化在其发病机制中的作用尚不明确。
2026年1月20日，复旦大学陆豪杰、张莹、广东省人民医院顾兵共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为“Large-scale serum N-glycomics tracks N-glycosylation dynamics in hepatocellular carcinoma progression and enables early diagnosis”的研究论文。本研究采用多中心、大队列的 N - 糖组学研究策略，将异构体特异性聚糖分析与多组学整合相结合，鉴定与疾病相关的聚糖改变，并构建基于血清的诊断模型。研究通过 N - 聚糖释放、衍生化、富集及质谱检测的高通量技术流程，对 1074 名健康人群、慢性乙型肝炎患者、肝硬化患者和肝细胞癌患者的血清 N - 糖组进行了分析。 结果发现，肝细胞癌进展过程中存在显著的聚糖分支化与岩藻糖基化水平升高、GlcNAc表达上调及半乳糖基化水平降低的特征。基于这些聚糖特征构建的机器学习诊断模型达到了较高的诊断准确率（曲线下面积 AUC 0.84~0.93），诊断效能显著优于甲胎蛋白，且该效能在两个外部验证队列中得到了证实。结合糖蛋白质组学与转录组学的整合分析，本研究进一步阐明了驱动上述聚糖改变的调控通路，证实 N - 糖基化可作为探索肝细胞癌发病机制、实现其早期检测的潜在重要靶点。 肝细胞癌（HCC）是全球致死率最高的恶性肿瘤之一。近60%~90%的HCC病例由肝硬化进展而来。HCC的主要进展路径为HBV感染引发肝硬化，最终恶变为HCC，但部分慢性乙型肝炎患者也可在无肝硬化的情况下直接发展为HCC。当前国际指南建议，对高危人群每6个月进行一次腹部超声检查，可联合或不联合甲胎蛋白（AFP）检测进行筛查；而HCC的确诊则依赖于多期相计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）或侵入性组织活检。AFP作为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的唯一HCC生物标志物，存在灵敏度较低的缺陷。其他潜在生物标志物预测价值的增益性仍存争议。因此，研发用于HCC筛查与诊断的新型无创生物标志物迫在眉睫。 近年来，循环液体活检相关肿瘤标志物发展迅速。其中，蛋白质糖基化的相关研究备受关注。既往研究已充分证实，蛋白质糖基化的改变在肝脏疾病及恶性肿瘤的发生发展过程中发挥关键作用。血清糖组学，尤其是血清N-糖组学，已被证实是挖掘肝脏疾病生物标志物的有效策略，这是因为血清中绝大多数N-聚糖均与肝脏分泌蛋白相关。肝脏内环境稳态失衡会导致肝细胞高尔基体和内质网中糖基化相关酶的表达失调。因此，N-糖组学特征的改变既可反映肝功能的损伤，也可作为与AFP互补的HCC筛查或诊断生物标志物。 已有多项血清N-糖组学研究报道，HCC及相关肝脏疾病会伴随血清和组织层面的糖基化改变。这些开创性研究为聚糖作为潜在生物标志物提供了重要的生物学依据。然而，尽管研究取得上述进展，目前的N-糖组学研究仍存在若干关键局限性：（1）样本量相对较小，难以涵盖患者的异质性；（2）统计分析中缺乏对混杂因素的严格控制；（3）缺乏或仅有有限的外部验证，可能导致对标志物效能的高估；（4）不同疾病进展阶段中，唾液酸化模式及糖苷键特异性差异的表征尚不完整；（5）与糖蛋白质组学的整合程度不足，无法明确关键聚糖在特定糖基化位点的作用机制。
本研究通过解决上述问题，推动了HCC糖组学领域的研究进展。首先，本研究构建了一个包含1074名中国受试者的大规模队列，覆盖从健康对照、慢性肝炎、肝硬化到HCC的完整肝癌发生发展谱系。系统性的动态N-糖组轨迹分析显示，糖基化重塑模式与肝功能进行性损伤密切相关，同时可区分肿瘤特异性的糖组学特征。其次，本研究突破传统单一组学研究方法的局限，构建了整合定量糖组学、位点特异性糖蛋白质组学及转录组学的多维度分析框架，为阐明糖基化调控机制提供了更深层次的依据。最后，本研究利用自动化机器学习和可解释人工智能技术，构建了稳健的诊断模型，并通过不同地区的独立队列验证，证实该模型具有良好的泛化能力，具备临床转化价值。综上，本研究在既往研究基础上实现创新突破，其研究范围得到显著拓展，不仅筛选出不同疾病阶段特异性的糖生物学标志物，还从分子层面揭示了这些标志物的生物合成调控机制。
摘译自FU B, CHEN J, LIU X, et al. Large-scale serum N-glycomics tracks N-glycosylation dynamics in hepatocellular carcinoma progression and enables early diagnosis[J]. Nat Commun, 2026. DOI: 10.1038/s41467-026-68579-x. [Epub ahead of print].
转自 iNature
