药物性肝损伤(drug -induced liver injury, DILI)仍然是临床药物治疗的主要障碍，也是全球范围内急性肝功能衰竭和停药的主要原因。以肝脏异种代谢、氧化应激和免疫损伤为中心的传统机制模型不能完全解释个体间的巨大差异和特异性DILI的不可预测性。我们需要更全面的模型，将肝脏易感性的代谢，免疫和环境决定因素整合在一起，越来越多的证据表明，肠道微生物群及其代谢产物通过调节药物代谢、炎症信号和肠道屏障完整性，对肝脏易感性起关键作用。我们引入了“代谢型依赖性肝毒性”的概念，阐明了肠道微生物生态失调、代谢物扰动和肠-肝轴对DILI的易感性之间的双向联系，其中心目的是整合目前对微生物-代谢物-宿主相互作用的理解。
本文综述总结了目前对DILI发病机制中肠-肝轴的理解，重点关注微生物酶，如重新激活解毒药物偶联物的β-葡萄糖醛酸酶，破坏胆汁酸稳态的微生物生态失调，以及通常支持上皮防御和免疫耐受的短链脂肪酸和吲哚衍生物的耗竭。讨论了药物特异性微生物模式。(包括对乙酰氨基酚、阿莫西林-克拉维酸盐、抗结核方案和免疫检查点抑制剂) 我们引入了“代谢型依赖性肝毒性”的概念，强调个体微生物代谢谱影响DILI风险。宏基因组学、代谢组学和综合多组学的研究进展使得鉴别与DILI易感性相关的微生物生物标志物和功能途径成为可能，不同的微生物代谢物对DILI的调控机制不同。
特异性DILI的不可预测性以其低发病率和个体间可变性为特征，如果关键微生物酶的活性或特定微生物辅助因子的丰度可以量化并显示在个体的代谢表型或代谢型中保持稳定，则可能更容易解释DILI的易感性，并进行个体化的肝毒性风险预测。诊断策略：用于个性化预测的基于微生物组的生物标志物，综合多组学分析通过将微生物功能基因与代谢物输出和相应的宿主炎症或解毒基因表达模式联系起来，预实现DILI的反应性诊断向预防性精准医学的过渡，新兴的治疗策略包括恢复微生物稳态、选择性抑制微生物酶和补充肝脏保护的代谢物。 最后，我们概述了将基于微生物组的见解转化为DILI的临床预测和精确预防的关键挑战和未来方向。重要的是，本综述将微生物代谢功能与精确肝病学概念相结合，强调了如何利用代谢型驱动的变异性进行个体化DILI风险评估，最终目标是通过靶向酶抑制剂或精确微生物组治疗，实现DILI个性化干预策略。
摘译自MAO X, HU X, FANG J. Gut microbiota-metabolite interactions in drug-induced liver injury: mechanisms, biomarkers, and therapeutic perspectives[J]. Front Cell Infect Microbiol, 2025, 15: 1737234. DOI: 10.3389/fcimb.2025.1737234.
（吉林大学第一医院肝胆胰内科 娄子璇 温晓玉 报道）
