由肝星状细胞（HSC）转分化而来的癌症相关成纤维细胞（CAF）是结直肠癌（CRC）肝转移的关键决定因素。然而，转化生长因子β（TGF-β）刺激HSC活化为CAF的机制尚不清楚。 2026年1月28日，西安交通大学涂康生和Liankang Sun共同通讯在 Cell Death & Differentiation 在线发表题为“TUFT1 stabilizes TGF-β receptor II protein and facilitates activation of hepatic stellate cells into metastasis-promoting myofibroblasts”的研究论文。该研究在原代人HSC和永生化LX2细胞中鉴定出釉原蛋白1（TUFT1）是一种新型的TGF-β受体II（TβRII）结合蛋白。TUFT1通过其片段（氨基酸1–86， 87–157）与TβRII相互作用，保护TβRII免于溶酶体降解，从而促进TGF-β信号传导和HSC的肌成纤维细胞活化。从机制上讲，TUFT1与caveolin-1竞争结合TβRII，将TβRII从脂筏/小窝介导的降解途径中解救出来，并将其分选进入内体介导的运输和信号通路。
临床分析证实，在患者来源的结直肠癌肝转移（CRCLM）组织的CAF中存在TUFT1表达。蛋白质和转录本分析均显示，CRCLM中CAF的TUFT1表达水平高于HSC。此外，批量RNA测序表明，敲低TUFT1改变了HSC的TGF-β转录组，并抑制了HSC促癌因子的表达。在HSC/CRC共植入和门静脉肿瘤注射小鼠模型中，靶向HSC中的TUFT1抑制了HSC活化，并限制了CRC在皮下和肝脏部位的生长。综上所述，作者的研究揭示了TUFT1在肝脏肿瘤微环境中的新功能，强调了其通过促进TβRII蛋白稳定性，在HSC活化及促转移肝微环境形成中扮演关键调节因子的角色。靶向HSC中的TUFT1为对抗CRCLM提供了一种有前景的治疗策略。 结直肠癌（CRC）是全球最常见且致死率最高的恶性肿瘤之一。超过50%的结直肠癌患者会发生转移，其中肝脏是主要的转移靶器官。临床上，肝转移是结直肠癌患者死亡的主要原因。尽管治疗手段已取得显著进展，但伴有肝转移的结直肠癌患者的临床结局仍不理想。因此，阐明结直肠癌肝转移（CRCLM）的分子机制对于制定有效的预防和治疗策略至关重要。 肝星状细胞（HSCs）是肝脏特异的周细胞，其特征是储存维生素A并定位于肝窦内皮细胞与肝细胞之间的窦周隙（Disse间隙）。在正常生理状态下，肝星状细胞维持静息、非增殖的表型。然而，在结直肠癌肝转移过程中，肝星状细胞被肿瘤来源的信号激活，并成为癌症相关成纤维细胞（CAFs）的主要来源。这些来源于肝星状细胞的癌症相关成纤维细胞通过沉积细胞外基质（ECM）蛋白、分泌细胞因子和生长因子，以及营造免疫抑制的肿瘤微环境来重塑肝脏转移前微环境，从而加速肿瘤定植。 既往研究发现，结直肠癌细胞分泌的成纤维细胞生长因子-19（FGF19）与肝星状细胞上的成纤维细胞生长因子受体4结合，促进其向癌症相关成纤维细胞转分化，并释放血管生成素样蛋白4，进而促进结直肠癌细胞向肝脏迁移。此外，FGF19可将肝星状细胞极化为炎症性癌症相关成纤维细胞，促进肝脏转移灶内的中性粒细胞浸润及中性粒细胞胞外诱捕网形成，进一步促进结直肠癌细胞的肝脏定植。转化生长因子β（TGF-β）刺激的肝星状细胞发生代谢重编程，其特征是葡萄糖转运蛋白1表达上调，从而增强葡萄糖摄取和糖酵解，驱动肝星状细胞活化，并通过分泌促肿瘤因子，营造有利于结直肠癌肝转移的促转移微环境。因此，靶向抑制肝星状细胞向癌症相关成纤维细胞的活化，是抑制促转移肝脏微环境、预防结直肠癌肝转移的潜在策略。 作为肝脏肿瘤微环境中的丰富组分，TGF-β是激活肝星状细胞转化为癌症相关成纤维细胞的最强效因子之一。TGF-β通过激活TGF-β信号级联反应诱导肝星状细胞活化，该过程包括：TGF-β与质膜上的TGF-β受体Ⅱ型（TβRII）和TGF-β受体Ⅰ型（TβRI）结合，SMAD2/3发生磷酸化，在细胞质中形成SMAD2/3/4复合物，随后该复合物发生核转位以启动基因转录。由于TβRII是信号级联反应的起始因子，其在质膜上的定位、内化、运输及降解在肝星状细胞活化过程中起决定性作用。例如，含IQ基序的GTP酶激活蛋白1（IQGAP1）和血管扩张刺激磷蛋白（VASP）通过调控肝星状细胞TβRII的循环与降解来影响肝星状细胞活化。 釉丛蛋白1（TUFT1）是一种高度保守的酸性蛋白，最初因其在成釉细胞中高表达并与牙釉质矿化及结构组织密切相关而被发现。继发研究证实，TUFT1的表达不仅限于牙釉质，还广泛存在于多种非矿化组织中。目前认为，TUFT1在多种疾病尤其是恶性肿瘤的发病机制中起关键作用。其促癌功能通过多种机制介导。例如，TUFT1通过调控HIF1-Snail信号通路增强上皮-间质转化（EMT）过程，从而促进胰腺癌的肝转移。在肝细胞癌中，TUFT1与CREB1相互作用，重编程脂肪酸代谢，促进脂质积累。除上述作用外，TUFT1还能激活包括PI3K-AKT、Rab5-Rac1和Wnt信号通路在内的多个关键致癌通路。此外，TUFT1在结直肠癌细胞中表达升高，驱动结直肠癌肝转移的发生与发展。尽管TUFT1在肿瘤细胞中的作用已有研究，但其在肿瘤间质，特别是在活化的肝星状细胞/癌症相关成纤维细胞中的功能，尚不清楚，值得进一步探究。
本研究中，作者发现培养的原代人肝星状细胞以及结直肠癌肝转移患者的癌症相关成纤维细胞均表达TUFT1。敲低TUFT1可抑制TGF-β1/SMAD信号通路，并抑制TGF-β1诱导的肝星状细胞肌成纤维细胞活化。机制上，TUFT1的N端氨基酸（a.a.）1–86和a.a. 87–157片段竞争性破坏小窝蛋白-1（CAV1）与TβRII的结合，从而使TβRII从CAV1介导的降解途径转向肝星状细胞活化所必需的内体介导的蛋白质运输与信号通路。在结直肠癌/肝星状细胞共移植小鼠模型中，通过shRNA靶向肝星状细胞的TUFT1能显著抑制小鼠体内结直肠癌的生长；在实验性肝转移模型中，通过Cre/LoxP重组技术靶向肝星状细胞的TUFT1可抑制肝星状细胞向癌症相关成纤维细胞的活化，并减轻小鼠结直肠癌的肝转移。综上所述，作者的数据揭示了TUFT1的新功能，并阐明了一个先前未被认识的、驱动肝星状细胞活化为癌症相关成纤维细胞及营造促转移肝脏微环境的机制。
摘译自LI Y, SHI Y, FU Y, et al. TUFT1 stabilizes TGF-β receptor II protein and facilitates activation of hepatic stellate cells into metastasis-promoting myofibroblasts[J]. Cell Death Differ, 2026. DOI: 10.1038/s41418-026-01664-2. [Epub ahead of print].
转自 iNature
