肝内胆管癌（ICC）是发病率仅次于肝细胞癌（HCC）的原发性肝癌，近年来全球发病率呈上升趋势。ICC病因复杂，发病隐匿，较HCC侵袭性更高，预后更差。肝切除是目前ICC唯一有效和实用的根治性治疗，但切除率较低，远期生存远不理想。外泌体是由微环境中的各种细胞分泌的直径30~100 nm的外囊泡，内含有核酸、蛋白质等，能传递microRNAs、脂类等多种生物活性分子。既往研究表明，肿瘤源性外泌体在调节肿瘤与宿主间的相互作用中扮演了重要角色，关于肿瘤源性外泌体作用机制的研究在ICC的诊断和治疗中有着较大的潜在价值。近日，复旦大学附属中山医院周俭教授团队在Hepatology发表的一项研究，揭示了肿瘤源性外泌体可诱导免疫抑制巨噬细胞，促进肝内胆管癌进展，并且为开发针对ICC免疫耐受特征的新治疗策略提供了潜在靶点。
巨噬细胞是实体瘤的重要组成部分，在不同的肿瘤微环境中表现出不同的功能。外泌体是肿瘤细胞与微环境之间相互作用的必要介质。然而，在ICC的疾病进展过程中，外泌体参与肿瘤细胞和巨噬细胞之间互相作用的潜在机制尚未明确。
研究发现，ICC肿瘤组织的巨噬细胞表面免疫抑制分子程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的表达水平上调。肿瘤组织中PD-L1+巨噬细胞的增加有效抑制了T细胞免疫，并与ICC患者的低生存率相关。 研究者使用高通量RNA测序分析来确定来源于ICC细胞和原代人肝内胆管上皮细胞（HIBEpiC）的外泌体之间miRNA的差异水平。结果显示，来源于ICC细胞的外泌体中miR-183-5p增加。
外泌体中miR-183-5p抑制肿瘤抑制基因PTEN的表达，从而促进巨噬细胞中磷酸化AKT（p-AKT）和PD-L1表达的升高（图4）。此外，经ICC细胞源性外显体处理的巨噬细胞在体外显著抑制T细胞免疫，并在体内促进ICC的生长和进展，通过阻断这些巨噬细胞的PD-L1，这是可逆的。最后，研究者还在104例接受根治性切除术的ICC患者中，进一步考察例miR-183-5p表达与术后预后的联系。结果表明，血浆外泌体中miR-183-5p水平的上调与ICC患者根治性切除术后的不良预后相关（图5）。该项研究结果表明，肿瘤源性外泌体中的miR-183-5p通过miR-183-5p/PTEN/AKT/PD-L1途径上调巨噬细胞中PD-L1的表达，以促进ICC中的免疫抑制和疾病进展。miR-183-5p是ICC进展的潜在预测性生物标志物，也是开发针对ICC免疫耐受特征的新治疗策略的潜在靶点。
摘译自LUO C, XIN H, ZHOU Z, et al. Tumor-Derived Exosomes Induce Immunosuppressive Macrophages to Foster Intrahepatic Cholangiocarcinoma Progression[J]. Hepatology, 2022. DOI: 10.1002/hep.32387. [Epub ahead of print].
