非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种临床常见的进展缓慢的慢性肝脏疾病，该病与机体促炎性因子增多、脂质代谢紊乱及某些疾病如动脉粥样硬化、高血压病、2型糖尿病和代谢综合征等密切相关，其中胰岛素抵抗（IR），热量特别是脂肪的过度摄入是诱发NAFLD的重要因素。现就激素和分子因素与NAFLD发病机制关系的研究综述如下。
激素、细胞因子及受体的作用
胰岛素抵抗
IR是NAFLD形成的重要因素。IR导致的胰岛素分泌过多可能会暂时维系机体血糖的正常水平，但干预了脂质代谢特别是甘油三酯（TG）的形成过程。
IR可减少肝糖原产生，促进脂肪形成，继而发生的高胰岛素血症可增加肝脏游离脂肪酸（FFA）的合成，减少脂蛋白B100的合成，导致TG在肝脏蓄积。
有学者提出了NAFLD形成的二次打击学说，即IR是NAFLD始动中心环节。
在该学说中，IR通过加强脂肪降解和高胰岛素血症的形成，使脂肪在肝细胞内蓄积。IR可引起外周脂肪组织降解，形成过多的FFA，使肝细胞对脂肪酸摄入增加，进而导致肝细胞线粒体内氧化超载，加重脂肪酸在肝脏内的蓄积，即所谓“第一次打击”。而“第二次打击”涉及氧化应激，而氧化应激参与糖脂代谢异常、胰岛素敏感性调节及炎性反应等多个病理生理过程。
肿瘤坏死因子
在脂肪肝、脂肪组织和多种疾病状态中，肿瘤坏死因子（TNF）α是一种炎性反应的细胞因子。
TNFα在损伤初期即开始表达，诱导其他促炎递质表达增加，使体内炎症反应失衡。而体内炎症反应失衡参与NAFLD的进程和NAFLD形成第二次打击过程，并直接损伤肝窦内皮细胞，促进肝内白细胞黏附于肝窦内皮，促进白细胞脱颗粒，进一步加重肝损伤。
近期有研究表明，TNFα可从不同层次干扰胰岛素功能，影响脂代谢和糖代谢以及升血糖激素的分泌。TNFα能抑制胰岛素受体（InR）和葡萄糖转移因子4（GluT4）的活性，同时，TNFα又是胰岛素介导InRβ链和InR底物1发生酪氨酸磷酸化和GLuT4进行葡萄糖胞内转运的潜在抑制物。
因此，TNFα降低了机体对胰岛素的敏感性，诱导并加重了肝脏和外周组织的IR程度。
PPARs家族
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）分为α、β、γ三个亚型，其亚型分布在肝脏为α，在脂肪组织为γ，而在大多数组织中低水平表达的为β。PPARs家族参与机体能量代谢、炎性反应等多种生理和病理进程。
PPARγ主要在脂肪组织表达，其活化后能使转运至肌肉和肝脏的脂肪酸减少，脂肪合成降低，从而改善IR，抑制脂代谢。PPARγ不仅与脂肪代谢和IR相关，而且参与炎症反应。有研究发现，脂肪细胞产生的TNFα通过下调PPARγ的表达，抑制其自身分化。
在正常肝细胞也有一定量的PPARγ表达，在肝脂肪变明显及脂肪性肝炎形成时,TNFα、核因子κB（NF-κB）尚未大量产生，PPARγ的表达较强。
随着TNFα、NF-κB的表达不断增强，肝细胞炎症反应也不断增加，提示PPARγ在炎症早期可与天然配体如FFA结合，具有一定的抗炎作用。
但因炎症诱发因素持续存在，TNFα、NF-κB的表达不断增强，PPARγ表达被抑制，TNFα介导的肝细胞保护因子和有害因子产生失衡，使细胞因子反应向前炎症轴方向移动，肝脏病变不断发展，随后在瘦素（leptin）等细胞因子持续作用下，诱发过强细胞脂质过氧化作用，加重脂肪肝和肝损害，甚至出现肝脏纤维化。
游离脂肪酸、甘油三酯及酯酶的影响
游离脂肪酸 与甘油三酯
FFA是机体的能量主要供给来源。贮存于脂肪组织细胞中的TG分解，可提供大量的FFA。FFA在氧化分解前，首先需要活化成脂酰辅酶A （FA-CoA），FA-CoA可在线粒体基质中酶系的作用下，进行β氧化。
机体组织摄取FFA主要通过被动扩散和蛋白介导两种方式。目前已经鉴定出3种脂肪酸转运蛋白，即脂肪酸转运酶（FAT-CD36）、膜结合型脂肪酸结合蛋白（FABPpm）、脂肪酸转运蛋白1（FATP1）。
FAT-CD36从细胞内库转位到细胞膜是肌细胞摄取脂肪酸的重要调节机制，而胰岛素可以诱导这一转位过程。因此，FAT-CD36转位功能失调，可造成脂肪酸的过量摄取，引发骨骼肌脂质代谢障碍，也可能造成IR。
FFA的代谢途径一是供肌肉细胞利用，二是被肝脏摄取，再合成为TG，组成极低密度脂蛋白（VLDL）或氧化为乙酰辅酶A。
FFA通过抑制葡萄糖氧化，抑制葡萄糖进入细胞内及抑制肌糖原合成来抑制外周葡萄糖的应用，并且促进糖异生的过程。
FFA和TG是肝脏VLDL的主要来源，胰岛素可抑制FFA的产生。如果这种抑制发生缺陷，就会造成餐后有更多的FFA输入肝脏。当IR导致葡萄糖摄取和对FFA的抑制作用都减弱时，就可使肝脏的VLDL和TG合成与分泌增加。
FFA升高可加强组织PPARα、细胞色素P450、TNFα、瘦素和肝细胞解耦联蛋白2等介导的肝细胞损伤作用。同时，这些酶类和细胞因子又促使血浆FFA水平进一步升高，从而引起细胞线粒体结构和功能异常、氧化应激乃至胰岛β细胞和肝细胞凋亡，加重机体组织的IR与NAFLD的病变程度。
脂蛋白脂肪酶
脂蛋白脂肪酶（LPL）位于各个组织毛细血管内皮细胞和临近细胞，能促进TG分解为脂肪酸和单酸甘油酯。LPL还参与VLDL和高密度脂蛋白（HDL）之间的载脂蛋白和磷脂的转换。
有研究表明，人类LPL、肝脂酶（HTGL）及胰脂酶具有高度相似的氨基酸序列，三者可能起源于同一个基因家族，有共同的作用机制。
高TG水平在参与NAFLD的同时也参与了动脉粥样硬化的进程。
研究显示，在转基因鼠的模型中，TG促进动脉粥样硬化进程的作用与脂蛋白脂肪酶LPL和血管间黏附分子（VCAM）密切相关，即在LPL缺乏或活性减低时，TG具有明显的促动脉硬化作用，提示过高的TG水平与NAFLD及动脉粥样硬化的形成均密切相关。
脂联素
脂联素受体包括脂联素受体1（Adipo R1）和Adipo R2。Adipo R1在骨骼肌表达，而Adipo R2主要在肝脏表达。
脂联素与Adipo R1结合可激活PPARα、磷酸腺苷（AMP）激活蛋白激酶（AMPK）和P38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）途径。前者主要涉及脂联素引起的脂肪酸氧化，与糖摄取无关；后两者则与这两种重要生理功能均有关系。
已经有大量证据显示，脂联素与肥胖、IR及动脉粥样硬化等相关，无论在动物模型或是在人体内，循环中脂联素水平的急性升高均可明显改善胰岛素诱导的肝脏生糖抑制作用。
此外，脂联素还可抑制生长因子诱导的人主动脉平滑肌细胞的增殖和迁移，直接刺激内皮细胞产生一氧化氮（NO），从而促进血管舒张。
NAFLD的某些治疗措施
在NAFLD的药物治疗方面，目前可用的临床有效药物不多。
水飞蓟素和水飞蓟宾（水林佳）具有保护肝细胞、抗自由基及促进损伤后肝细胞再生的作用，参与了减轻脂肪肝“二次打击”中的氧化应激过程，可减轻TNFα和氧化应激对肝细胞的损伤。因此，水飞蓟素和水飞蓟宾在NAFLD治疗中可能会起到有益的作用。
此外，贝特类药物作为PPARs的激动剂和其所具有的活化LPL作用，在减轻机体组织IR严重程度和降低TG水平及促进FFA的利用方面均有效，可用于NAFLD辅助治疗。
在贝特类药物中，苯扎贝特（阿贝他）被认为是PPARs的全激动剂（Pan-PPARs激动剂），可通过激活PPARα，参与脂代谢的调节，可降低TG和胆固醇水平，上调高密度脂蛋白的表达；通过激活PPARγ，参与糖代谢的调节，可以改善机体组织的IR严重程度。因此，苯扎贝特可进一步提高治疗NAFLD的疗效。
激素、细胞因子及受体的作用
胰岛素抵抗
IR是NAFLD形成的重要因素。IR导致的胰岛素分泌过多可能会暂时维系机体血糖的正常水平，但干预了脂质代谢特别是甘油三酯（TG）的形成过程。
IR可减少肝糖原产生，促进脂肪形成，继而发生的高胰岛素血症可增加肝脏游离脂肪酸（FFA）的合成，减少脂蛋白B100的合成，导致TG在肝脏蓄积。
有学者提出了NAFLD形成的二次打击学说，即IR是NAFLD始动中心环节。
在该学说中，IR通过加强脂肪降解和高胰岛素血症的形成，使脂肪在肝细胞内蓄积。IR可引起外周脂肪组织降解，形成过多的FFA，使肝细胞对脂肪酸摄入增加，进而导致肝细胞线粒体内氧化超载，加重脂肪酸在肝脏内的蓄积，即所谓“第一次打击”。而“第二次打击”涉及氧化应激，而氧化应激参与糖脂代谢异常、胰岛素敏感性调节及炎性反应等多个病理生理过程。
肿瘤坏死因子
在脂肪肝、脂肪组织和多种疾病状态中，肿瘤坏死因子（TNF）α是一种炎性反应的细胞因子。
TNFα在损伤初期即开始表达，诱导其他促炎递质表达增加，使体内炎症反应失衡。而体内炎症反应失衡参与NAFLD的进程和NAFLD形成第二次打击过程，并直接损伤肝窦内皮细胞，促进肝内白细胞黏附于肝窦内皮，促进白细胞脱颗粒，进一步加重肝损伤。
近期有研究表明，TNFα可从不同层次干扰胰岛素功能，影响脂代谢和糖代谢以及升血糖激素的分泌。TNFα能抑制胰岛素受体（InR）和葡萄糖转移因子4（GluT4）的活性，同时，TNFα又是胰岛素介导InRβ链和InR底物1发生酪氨酸磷酸化和GLuT4进行葡萄糖胞内转运的潜在抑制物。
因此，TNFα降低了机体对胰岛素的敏感性，诱导并加重了肝脏和外周组织的IR程度。
PPARs家族
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）分为α、β、γ三个亚型，其亚型分布在肝脏为α，在脂肪组织为γ，而在大多数组织中低水平表达的为β。PPARs家族参与机体能量代谢、炎性反应等多种生理和病理进程。
PPARγ主要在脂肪组织表达，其活化后能使转运至肌肉和肝脏的脂肪酸减少，脂肪合成降低，从而改善IR，抑制脂代谢。PPARγ不仅与脂肪代谢和IR相关，而且参与炎症反应。有研究发现，脂肪细胞产生的TNFα通过下调PPARγ的表达，抑制其自身分化。
在正常肝细胞也有一定量的PPARγ表达，在肝脂肪变明显及脂肪性肝炎形成时,TNFα、核因子κB（NF-κB）尚未大量产生，PPARγ的表达较强。
随着TNFα、NF-κB的表达不断增强，肝细胞炎症反应也不断增加，提示PPARγ在炎症早期可与天然配体如FFA结合，具有一定的抗炎作用。
但因炎症诱发因素持续存在，TNFα、NF-κB的表达不断增强，PPARγ表达被抑制，TNFα介导的肝细胞保护因子和有害因子产生失衡，使细胞因子反应向前炎症轴方向移动，肝脏病变不断发展，随后在瘦素（leptin）等细胞因子持续作用下，诱发过强细胞脂质过氧化作用，加重脂肪肝和肝损害，甚至出现肝脏纤维化。
游离脂肪酸、甘油三酯及酯酶的影响
游离脂肪酸 与甘油三酯
FFA是机体的能量主要供给来源。贮存于脂肪组织细胞中的TG分解，可提供大量的FFA。FFA在氧化分解前，首先需要活化成脂酰辅酶A （FA-CoA），FA-CoA可在线粒体基质中酶系的作用下，进行β氧化。
机体组织摄取FFA主要通过被动扩散和蛋白介导两种方式。目前已经鉴定出3种脂肪酸转运蛋白，即脂肪酸转运酶（FAT-CD36）、膜结合型脂肪酸结合蛋白（FABPpm）、脂肪酸转运蛋白1（FATP1）。
FAT-CD36从细胞内库转位到细胞膜是肌细胞摄取脂肪酸的重要调节机制，而胰岛素可以诱导这一转位过程。因此，FAT-CD36转位功能失调，可造成脂肪酸的过量摄取，引发骨骼肌脂质代谢障碍，也可能造成IR。
FFA的代谢途径一是供肌肉细胞利用，二是被肝脏摄取，再合成为TG，组成极低密度脂蛋白（VLDL）或氧化为乙酰辅酶A。
FFA通过抑制葡萄糖氧化，抑制葡萄糖进入细胞内及抑制肌糖原合成来抑制外周葡萄糖的应用，并且促进糖异生的过程。
FFA和TG是肝脏VLDL的主要来源，胰岛素可抑制FFA的产生。如果这种抑制发生缺陷，就会造成餐后有更多的FFA输入肝脏。当IR导致葡萄糖摄取和对FFA的抑制作用都减弱时，就可使肝脏的VLDL和TG合成与分泌增加。
FFA升高可加强组织PPARα、细胞色素P450、TNFα、瘦素和肝细胞解耦联蛋白2等介导的肝细胞损伤作用。同时，这些酶类和细胞因子又促使血浆FFA水平进一步升高，从而引起细胞线粒体结构和功能异常、氧化应激乃至胰岛β细胞和肝细胞凋亡，加重机体组织的IR与NAFLD的病变程度。
脂蛋白脂肪酶
脂蛋白脂肪酶（LPL）位于各个组织毛细血管内皮细胞和临近细胞，能促进TG分解为脂肪酸和单酸甘油酯。LPL还参与VLDL和高密度脂蛋白（HDL）之间的载脂蛋白和磷脂的转换。
有研究表明，人类LPL、肝脂酶（HTGL）及胰脂酶具有高度相似的氨基酸序列，三者可能起源于同一个基因家族，有共同的作用机制。
高TG水平在参与NAFLD的同时也参与了动脉粥样硬化的进程。
研究显示，在转基因鼠的模型中，TG促进动脉粥样硬化进程的作用与脂蛋白脂肪酶LPL和血管间黏附分子（VCAM）密切相关，即在LPL缺乏或活性减低时，TG具有明显的促动脉硬化作用，提示过高的TG水平与NAFLD及动脉粥样硬化的形成均密切相关。
脂联素
脂联素受体包括脂联素受体1（Adipo R1）和Adipo R2。Adipo R1在骨骼肌表达，而Adipo R2主要在肝脏表达。
脂联素与Adipo R1结合可激活PPARα、磷酸腺苷（AMP）激活蛋白激酶（AMPK）和P38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）途径。前者主要涉及脂联素引起的脂肪酸氧化，与糖摄取无关；后两者则与这两种重要生理功能均有关系。
已经有大量证据显示，脂联素与肥胖、IR及动脉粥样硬化等相关，无论在动物模型或是在人体内，循环中脂联素水平的急性升高均可明显改善胰岛素诱导的肝脏生糖抑制作用。
此外，脂联素还可抑制生长因子诱导的人主动脉平滑肌细胞的增殖和迁移，直接刺激内皮细胞产生一氧化氮（NO），从而促进血管舒张。
NAFLD的某些治疗措施
在NAFLD的药物治疗方面，目前可用的临床有效药物不多。
水飞蓟素和水飞蓟宾（水林佳）具有保护肝细胞、抗自由基及促进损伤后肝细胞再生的作用，参与了减轻脂肪肝“二次打击”中的氧化应激过程，可减轻TNFα和氧化应激对肝细胞的损伤。因此，水飞蓟素和水飞蓟宾在NAFLD治疗中可能会起到有益的作用。
此外，贝特类药物作为PPARs的激动剂和其所具有的活化LPL作用，在减轻机体组织IR严重程度和降低TG水平及促进FFA的利用方面均有效，可用于NAFLD辅助治疗。
在贝特类药物中，苯扎贝特（阿贝他）被认为是PPARs的全激动剂（Pan-PPARs激动剂），可通过激活PPARα，参与脂代谢的调节，可降低TG和胆固醇水平，上调高密度脂蛋白的表达；通过激活PPARγ，参与糖代谢的调节，可以改善机体组织的IR严重程度。因此，苯扎贝特可进一步提高治疗NAFLD的疗效。
