食管静脉曲张破裂出血治疗的若干最新进展

姓名
邮箱
手机号码
标题
留言内容
验证码

作者: 杨力译发布日期: 2010-08-30 阅读次数：

分享到:

用微信扫码二维码

分享至好友和朋友圈

译者按

食管静脉曲张是肝硬化患者常见的严重并发症，食管静脉曲张破裂出血的病程我们可以把它看着3期；既往从未出血，首次出血，再出血（是指第2次，第3次或以上的出血），其中正在出血又称为活动性出血或急性出血。从既往从未出血---到首次出血这一段时期的防治称之为预防食管静脉曲张首次出血（也称为一级预防）；从首次出血（出血控制后）---到下次再出血这一段时期防治称之为预防食管静脉曲张再出血（也称为二级预防）。

2010年6月份最新出版的欧洲肝脏研究学会期刊Journal of Hepatology杂志以及美国肝病研究学会期刊Hepatology杂志，发表了在肝脏病学领域几位著名学者的述评，其中美国南加州大学医学中心Laine 与英国伦敦皇家自由医院Burroughs 2位学者在同一期Journal of Hepatology杂志上，就预防食管静脉曲张首次出血治疗方面的争议，分别从内镜，药物两个切入点阐述了其中的优缺点，概括了当今该领域的最新进展。卡维地洛用于肝硬化门脉高压的治疗目前方兴正艾，来自西班牙巴塞罗那大学的Bosch 在最新一期的Hepatology杂志发表专文述评，全面论述了卡维地洛在食管静脉曲张破裂出血治疗中的现今概况。现将这3篇英文原稿均全文翻译，以更好的加深认识。

食管静脉曲张破裂出血的一级预防；内镜方法

Laine L 美国南加州大学医学中心

近期指南推荐；确诊肝硬化的患者应行内镜检查以筛选曲张静脉。对于那些既往无出血史的中--大的曲张静脉推荐使用ß受体阻滞剂或食管静脉套扎治疗，本文回顾复习支持使用食管静脉套扎治疗而不是ß受体阻滞剂用于一级预防的证据。

对于既往无出血史的食管静脉曲张患者而言，套扎治疗是预防其出血的有效治疗手段。来自5篇随机资料的荟萃分析显示，平均随访23个月，与未治疗患者比较，套扎治疗显著减少静脉曲张首次出血(RR=0.36, 95% CI,0.26–0.50;需治疗患者数量=4)和死亡率(RR=0.55,0.43–0.71; 需治疗患者数量=5) ^[1].。

来自11篇随机资料的荟萃分析显示，平均随访24个月，与安慰剂或无效治疗患者比较，ß受体阻滞剂也有效的减少静脉曲张首次出血(NNT=11),，死亡率有下降趋势^[2]。

考虑是否选择套扎治疗还是ß受体阻滞剂涉及到疗效，安全性/耐受性，患者的意愿和成本效益比等诸多问题。

疗效

荟萃分析一致证实，与ß受体阻滞剂比较，套扎治疗的上消化道首次出血及静脉曲张首次出血率显著降低^[3–5]，相对风险比减少35%，;需治疗患者数量大约为14，然而，荟萃分析并未显示在死亡率方面的益处。

部分荟萃分析^[5,6]的亚组分析（基于研究的大小或方法学质量），来自这些分析的点估计以及广泛重叠的可信区间显示，通过亚组评估，套扎治疗与ß受体阻滞剂之间治疗效果并无显著差异。

安全性与耐受性

与ß受体阻滞剂比较，套扎治疗导致中止治疗的严重不良事件或不良事件显著降低，相对风险比减少65–75%，;需治疗患者数量大约为10^[3,4]。套扎治疗的批评者指出，虽然套扎治疗不良事件不常见，但罕见的副作用，如套扎诱导的溃疡出血，较多数ß受体阻滞剂的不良事件更为严重，并且甚至罕见的致死。然而，在几乎所有已发表的研究中，如套扎诱导的溃疡出血发生，它被包括在一级预防出血的终点，另外，当所有的出血发作被考虑而不仅仅是曲张静脉出血被考虑，荟萃分析显示显著的益处^[3]，这样，甚至当套扎诱导的溃疡出血被包括在一级预防有效的终点，在既往无出血史的食管静脉曲张人群，与ß受体阻滞剂比较，套扎治疗仍然是显著更为有效。

患者的意愿

在临床实践中考虑到患者的意愿也十分重要，一项近期研究评估了患者与医师的意愿^[7]，需食管静脉曲张一级预防的患者，在肝硬化，静脉曲张，ß受体阻滞剂与套扎治疗方面接受标准的教育辅导，并告之两种治疗方法是相同有效的，结果，64%的患者选择套扎治疗而不是ß受体阻滞剂，对于患者及医师而言，气短和低血压是最重要的影响因素，与医师相比较，罕见的操作过程相关的并发症对患者影响更少，尽管患者偏好套扎治疗，但没有患者接受套扎治疗。

费用与成本效益比

与心得安治疗比较，套扎治疗更为昂贵（特别在治疗第1年），虽然费用的不同至少部分被下降的出血复发和这些复发住院的费用所抵消。这样，我们必须确定，是否来自预防出血的节约超过套扎治疗额外费用，如果没有，学会必须决定，是否额外花费金钱以防止一次出血复发是“有成本效益比”。

一个近期决策模型，模拟常规临床实践，评估在筛选中发现的中--大的曲张静脉患者的一级预防^[8]，与ß受体阻滞剂比较，套扎治疗更为有效，更加昂贵，每质量调整生命年较ß受体阻滞剂增加费用$25548，远低于习惯上可接受的“有成本效益比”的界限值$50000–100000。

2项较小的随机资料评估了成本，第一个研究显示，在美国，与套扎治疗比较，ß受体阻滞剂治疗的估算成本并无显著增高($ 3300比 $ 2228) ^[9]。第二个研究报道，在意大利，ß受体阻滞剂治疗成本显著降低($1425比 $ 4289) ^[10]。

联合治疗比较单独治疗

2项已发表的随机研究评估了联合治疗，一项发现与单独套扎治疗（出血率11%;死亡率:15%)比较，联合治疗（出血率7%;死亡率:8%)无显著的益处^[11]，而另一项报道与单独心得安治疗（出血率31%;死亡率:31%)比较，联合治疗（出血率8%;死亡率:11%)出血率与死亡率显著降低^[12]。这样，套扎治疗改善ß受体阻滞剂的转归，而ß受体阻滞剂并未改善套扎治疗的结果。然而，一项近期的摘要报道，联合治疗与单独心得安治疗之间并无差异^[^13]。

结论

有中到大的曲张静脉的患者，套扎治疗是预防食管静脉曲张首次出血合适的一线治疗方法，与ß受体阻滞剂比较，套扎治疗降低首次出血更为有效，副作用及中止治疗更少，可优先用于大多数患者。与ß受体阻滞剂比较，决策分析也建议套扎治疗有成本效益比。

参考文献；略

（杨力译自Journal of Hepatology 2010.52(6) ;944–945）

食管静脉曲张破裂出血的一级预防；药物方法

Burroughs A， Tsochatzis EA， Triantos C 英国伦敦皇家自由医院

肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血或门脉高压性胃病所导致的消化道出血是一种可致死性的并发症，在过去20年，肝硬化静脉曲张破裂出血的死亡率已有下降，但门脉性出血仍是导致死亡的主要原因之一^[1]。

静脉曲张破裂出血的一级预防，包括非选择性ß受体阻滞剂（NSBB）与食管静脉套扎治疗（EBL）均为有效的治疗方法^[2,3]。但那一种方法为治疗首选仍有争议，然而，除最初的评估生存率差异之外，还有几个问题，对于既往无出血或首次出血患者，EBL是否较NSBB有统计学益处。

安全性和内镜操作是第一个要考虑的问题，EBL可导致医源性致死性出血^[4,5]，这在一项有最长随访时间的大型研究中也被报道^[6]。与NSBB比较，EBL治疗增长的费用以及需要特殊的设备是第二个需考虑的问题，由于两者间死亡率并无差异，成本效益比主要是与NSBB治疗组额外的静脉曲张出血发作的费用和EBL设备及配件费用有关，已有前瞻性研究比较列入肝移植等候名单的患者，其结果喜忧参半，美国研究显示NSBB治疗更为昂贵^[7]，而欧洲研究发现EBL花费更大^[8]，医源性致死性出血未计入“成本”并且也不清楚在这样的分析中怎样去评估。第三个要考虑的问题是EBL并不能预防门脉高压性胃病出血，而这是NSBB的治疗指征^[9]。第四个需考虑的问题是EBL仅在中/大曲张静脉中得到评估，而小的曲张静脉合并有严重肝病的患者也是一级预防的候选人群^[3]，在一项单中心研究中，有NSBB禁忌症的患者，其中部分为小的曲张静脉，EBL治疗出现医源性致死性出血，研究被提早中止^[5]，与之相反的是，NSBB在小的曲张静脉患者也是有效的^[10]，并且其疗效与肝硬化的病因以及严重程度，腹水和曲张静脉尺寸无关^[11]。尽管有存在已久的证据，但在内镜专家眼中共同的看法是NSBB在失代偿肝硬化患者中疗效不佳，另一个共同的看法是服用NSBB有增长的肝性脑病风险，但这还没有安慰剂对照试验证实，并且这也不是接受NSBB治疗的禁忌症。

需进一步考虑的是预防性治疗，特别是在无症状的患者，应该是易于使用，有少的和没有严重的不良作用，且是有效的。从理论上讲，NSBB较EBL更符合这些标准，但遗憾的是，在这些方面还没有随机对照研究评估。虽然在预防性手段上，患者意愿的民意调查显示更偏向于EBL，但调查表未涉及到EBL相关的医源性致死性出血^[12]。

有16个涉及中--高危曲张静脉患者的随机资料，比较EBL和心得安^{[6–8,13–25]}，这16个资料的荟萃分析显示，与心得安比较，EBL显著减少曲张静脉首次出血风险[相对风险比9.2%, 95% CI 5.2%-13.1%,和POR 0.5, 95% CI 0.37–0.68]，然而，死亡率无统计学差异(POR 0.94, 95% CI 0.70–1.28)。近期，纳多络尔联合硝酸异山梨酯治疗显示与EBL有相似的疗效^[26]。总结荟萃这些资料，显示EBL挽救1例出血发作需治疗11例患者(随机效应模型示95%CI 7–21)，根除曲张静脉平均需3次内镜治疗，所以这意味着，平均需要33次内镜治疗，这还不包括根除后的内镜随访，与之相反，NSBB便宜，也无需血液动力学监测^[27]。

重要的是，当考虑NSBB或EBL应用于曲张静脉出血一级预防，其死亡率并无差异。曲张静脉出血以后的生存率现在正在改善，这包括了更为严重的疾病患者^[28]，在普遍使用抗生素之前就已经完成的几项随机研究显示（译者注；现今指南均推荐静脉曲张出血期间常规使用抗生素预防感染），急性静脉曲张出血患者的生存率已有改善^[3,29]，有可能来自出血的死亡率已经好转并将进一步改善，而且，新出现的资料显示，NSBB在肝硬化患者中也有其它有益的治疗效益，例如减少自发性腹膜炎的风险^[30]，与EBL比较，二级预防的随机研究长期随访显示，NSBB组生存率改善^[31,32]，失代偿减少（而不是出血减少）。另一项二级预防的随机资料^[33]和一项一级预防前的资料^[34]也显示，在血液动力学应答的患者得到一样的结果，这些潜在的结果意味着NSBB可能是肝病专科医师手中的“阿司匹林”^[35,36]。卡维地洛可能较心得安更为有效，与EBL比较，卡维地洛减少了出血率^[37,38]。

NSBB的依从性和不耐受以及副作用的处理是临床实践中的一个问题，目前还没有这方面的随机研究资料。增加依从性有助于改善临床疗效。在慢性丙型肝炎治疗中，当依从性改善，NSBB治疗转归可能较现在的报道甚至更好。

我们相信，在肝硬化门脉高压性出血的一级预防当中，NSBB是一线治疗，而不是EBL。EBL用于有NSBB使用禁忌症或确实不耐受的患者，

为什么这一治疗策略未被一致的使用？一些原因已经被探讨，另一个附加的原因可能是卫生保健系统的报酬问题，基于治疗的每一过程，EBL被支付费用，而NSBB没有特殊的费用账户。假如使用心得安，12个月的心得安80mg bid所需费用为£ 21.46（不到25欧元），甚至其中包括配药费用，这可能是医疗机构中最经济以及有成本效益比的治疗策略之一。

参考文献；略

（杨力译自Journal of Hepatology 2010.52(6) ;946–948）

卡维地洛在肝硬化门脉高压中的应用

Bosch J 西班牙巴塞罗那大学

门静脉高压几乎是肝硬化无法避免的并发症，并且是多数并发症的病因，如食管胃底静脉曲张，曲张静脉出血，门脉高压性胃病，腹水，自发性腹膜炎，肝肾综合征，血小板减少，白细胞减少，贫血和门体性脑病¹。近期研究显示，对于多数并发症发展，门腔静脉压力梯度----临床以肝静脉压力梯度（HVPG）来评估，HVPG应增长>10mmHg，曲张静脉出血HVPG应>12mmHg ²^，³。40%的无症状代偿期患者有曲张静脉²，并以大约6%的年增长率发展，基线HVPG >10mmHg的患者则近两倍于此，而表现为高危组²，这些患者也有更高的进展至失代偿（腹水，出血，黄疸，肝性脑病）和肝癌风险^{4, 5}。因此，由于降低门静脉高压有助于防止门静脉高压相关性并发症，临床失代偿和死亡，改善门静脉压力引起人们高度关注。HVPG降低的益处实际上已经在对非选择性ß受体阻滞剂有“良好血液动力学应答”的患者中被证实，就是那些在持续治疗期间HVPG较基线时下降20%或＜12mmHg的患者^{6, 7}，或者是在静脉注射心得安20分钟后 HVPG较基线时下降＞10%的患者^{8, 9}。

除增长的血管内压力之外，曲张静脉出血也受其它因素影响，例如曲张静脉直径和静脉壁厚度¹⁰，这些因素相互影响。通过Laplace’s定律可导出曲张静脉壁张力(t)；t ＝曲张静脉透壁压×曲张静脉半径/静脉壁厚度。

当曲张静脉壁张力超过静脉弹性限度时，可发生出血¹¹，这一概念之所以重要，是因为具有下列任一因素的患者出血风险较高；大的曲张静脉，红色征（该区域静脉壁厚度变薄），晚期肝衰竭（Child-Pugh B和C级，与较高的HVPG有关）^11,12。当前指南推荐；对于有任一这些高危指征的曲张静脉患者应行预防性治疗^13,14。在临床实践当中，这意味着除Child-Pugh A级具有小的曲张静脉同时无红色征的患者之外，所有的静脉曲张患者均需治疗。

一级预防推荐口服非选择性ß受体阻滞剂（主要是心得安和纳多络尔）或内镜下套扎治疗(EVL)¹³^，¹⁴，关于该问题的许多资料的荟萃分析显示，EVL预防出血更为有效，但无生存益处^{1, 15, 16}，然而，近期的一项Cochrane系统综述¹⁵，在此基础上分析了该结论，通过限制分析有良好治疗标准的资料，显示EVL与ß受体阻滞剂两者之间出血率并无差异。实际上这些研究随访时间较短，相对较小的曲张静脉患者疗效不确定。按照资料例数多少，在包括超过100例患者的研究中也显示两者疗效无差异^{1, 17}，表明报道EVL治疗益处超过ß受体阻滞剂多来自于病例数量少和/或低质量的研究。EVL较ß受体阻滞剂并发症少，但也应该指出的是，ß受体阻滞剂治疗并发症轻，随药物剂量下降或中止趋于减弱，而那些EVL的并发症常需要住院治疗，并可能是致命的¹⁶。因此，以ß受体阻滞剂开始治疗是明智的，EVL仅保留用于有ß受体阻滞剂使用禁忌症，或ß受体阻滞剂治疗出现副作用而需中止其使用的具有大的曲张静脉的患者。EVL治疗的患者需要频繁的内镜随访，这是由于在第1年期间，超过50%的患者需重复治疗复发曲张静脉。推荐的内镜随访时间表是；末次套扎后1个月（进一步确认根除），3个月后，之后每6个月一次。

卡维地洛

卡维地洛是强效的非选择性ß受体阻滞剂，并具有抗α1受体活性（β受体阻滞活性的1/10）。其被开发用于治疗高血压和心功能衰竭，美国食品和药物管理局批准为治疗上述两病的用药。剂量相同的情况下，作为ß受体阻滞剂，卡维地洛活性是心得安的2--4倍¹⁸，另外，卡维地洛有抗氧化活性，在肝硬化患者可能有益处，但这一可能的益处尚未被研究。

表1总结了卡维地洛降低肝硬化患者门脉压力的机制，简而言之，作为非选择性ß受体阻滞剂，卡维地洛减慢心率，降低心输出量，产生内脏血管收缩，导致门脉流入血液减少，门脉压力降低，另外，通过α1受体阻滞效应，卡维地洛降低肝血管张力和肝脏阻力，进一步降低门脉压力¹。然而，卡维地洛的扩血管活性可增进动脉低血压和钠潴留，在晚期失代偿肝硬化患者有一定风险^{19, 20, 21}。

抑制细胞色素P450 2D6活性的药物（奎尼丁，帕罗西汀，氟西汀，普罗帕酮）可提高卡维地洛右旋体（一种有α和β受体阻滞活性的立体异构体）的血浆浓度，相反，卡维地洛左旋体（仅β受体阻滞活性）血浆浓度增加很少¹⁹，这样，这些药物在服用卡维地洛期间增加低血压风险，细胞色素P450 2DS遗传多态性的患者也有风险，年龄＞65岁以及慢性肝脏疾病的患者卡维地洛的清除延迟^{19, 21}。因此，忠告卡维地洛应从小剂量开始(6.25mg/d)，如果耐受，剂量逐步增加至最大25mg bid（体重>85kg的患者可达50mg) ^19,21。剂量调整应缓慢，每1-2周增加药物剂量，本品须和食物一起服用，以减慢吸收，减少副作用发生可能¹⁹，出现症状或收缩压<90mmHg或心率<50次/分的患者不能增加药物剂量。

有一些研究在肝硬化门脉高压患者中应用卡维地洛¹⁹^－²⁸，这些研究中的多数在HVPG下评估卡维地洛的疗效。结果显示，卡维地洛呈剂量依赖性，并显著降低HVPG（约为基线水平的20%），明显高于心得安。卡维地洛治疗引起的心脏指数和奇静脉血流下降无心得安显著，但动脉血压下降幅度较大（25mg/d降低约10%）¹⁹，继续治疗则动脉血压下降趋于平缓^{20, 28}。卡维地洛并不减少肾小球滤过率，但可显著增加血浆容量，大约1/4的患者需要增加利尿剂的剂量（或加用利尿剂）²⁰。有趣的是，尽管接受低剂量卡维地洛治疗，晚期肝脏衰竭的患者（Child-Pugh B和C级）HVPG降低幅度大于代偿期的患者^{19, 20}，，这可能与晚期肝脏衰竭的患者卡维地洛代谢下降有关²¹。部分研究显示，低剂量的卡维地洛（12.5mg/d 或6.25mg bid）治疗有良好的门脉压力降低疗效，潜在可能的低血压减少，故当治疗失代偿肝硬化患者，低剂量的卡维地洛可能是恰当的^{22, 23}。

药物相关的不良事件的监测

除低血压及水肿风险偏高之外，卡维地洛治疗的副作用与心得安和纳多络尔相似^{19, 20, 27}，在剂量调整期间，患者应特别关注药物相关的不良事件（水肿，头昏，心动过缓，低血压，恶心，视力模糊），出现症状或收缩压<90mmHg或心率<50次/分的患者不能增加药物剂量。由于钠潴留首先表现为体重增加，故应监测体重，这时可能需要低剂量的利尿剂，或者已经使用利尿剂者增加利尿剂剂量¹⁹，一项良好对照的研究显示，这种情况可出现在25%的肝硬化患者²⁰。相反，近期一项随机对照资料(RCT)，比较口服卡维地洛(12.5mg)与EVL，卡维地洛组出现腹水或腹水增加的患者数量并未增高²⁸。虽然在肝硬化患者中还未见报道，但在低血压的患者中有肾功能可逆性恶化的风险¹⁹。

起始治疗时副作用较常见，随继续治疗，药物剂量降低或中止而通常减少。在心衰研究中，因为不耐受或副作用，不得不中止卡维地洛治疗约占5%的患者¹⁹，肝硬化患者的研究中该数值为8%-13% ¹⁹^－²⁸。如同所有的非选择性ß受体阻滞剂，显著的心动过缓，病态窦房结综合征，部分或完全性房室阻滞（除非已放置心脏起搏器）的患者是卡维地洛使用禁忌症，因而，在开始卡维地洛治疗之前，必须行心电图检查^{19, 21}。支气管哮喘也是卡维地洛使用禁忌症，胰岛素依赖性糖尿病患者应谨慎治疗，这是因为卡维地洛可掩饰低血糖的症状。

不确定的领域

使用卡维地洛治疗门脉高压的经验有限，除一项研究重点在血液动力学影响和卡维地洛的安全性，仅一篇包括了77例卡维地洛预防性治疗的随机对照资料（RCTs）²⁸，因此，在这种情况下，该药的临床疗效，安全性，其副作用的发生率与严重程度还远未被认识。

Tripathi等²⁸报道，随机对照比较卡维地洛与EVL预防性治疗，显示卡维地洛组首次出血发生率低于EVL组(10% 比 23%)，但死亡率无差异。这是仅有的药物治疗优于EVL的随机对照资料，就这点而言是有前途的，但是，这项研究有其局限性¹⁷，最重要的是该项研究未纳入HVPG测定，因此，来自于治疗组的明显益处并未与其降低门脉压力的效果相关联。此外，该研究为非盲法研究，有观察者偏倚的机率。另外，从随机取样到第一次EVL有明显的时间延迟。最后，降低的出血发作数量并未转化为死亡率下降这一事实，不是那么直观，使人们对这一治疗的优点产生一些怀疑。实际上，完成治疗分析（译者注；是指治疗中途退出的患者不计算在内，只分析完成整个疗程的患者）的结果，并未证实卡维地洛有低的出血风险²⁸，这建议，部分益处是由于被观察到的卡维地洛组患者本身就有非常好的转归，以及部分EVL组患者在第一次套扎前发生出血。另一方面，死亡率缺乏差异，部分是由于广泛的使用经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)治疗出血发作，因为需TIPS 的套扎治疗患者比那些卡维地洛治疗的患者明显更为常见²⁸。卡维地洛治疗副作用常见(50%)，但通常较轻，需停止治疗者仅占13%，相反，在EVL组，有12%的患者由于不耐受而中止治疗， 30%（2/3为已完成曲张静脉根除的患者）有曲张静脉复发，16%出现胃底静脉曲张，7%的出血来自套扎相关的溃疡，虽然套扎治疗相关的出血发作无一例致死，但1例患者需球囊填塞并行挽救性TIPS治疗²⁸。

虽然有以上局限性，但这一研究无疑是有希望的，并鼓励进一步的卡维地洛研究，包括面对面的比较心的安的研究，以及在心得安无应答者使用卡维地洛最大程度的降低HVPG。卡维地洛也应该在高危出血风险的情况下被检测，例如预防复发的曲张静脉出血，因为在这种情况下，良好的血液动力学应答不仅与复发出血风险减少有关，也与死亡率降低有关^6,29。