自身免疫性肝炎（AIH）是一种由异常自身免疫反应介导的慢性进展性肝脏疾病，高丙种球蛋白血症、血清自身抗体阳性及组织学表现为界面性肝炎是其特征性表现。既往认为该病为少见病, 近年来，随着对该类疾病认识的加深和诊断技术的提高，发现该病在临床上并不少见。但是，我国至今尚缺乏确切的AIH流行病学资料。

　　早期、及时、适当的治疗可使AIH患者生存期达到或接近正常人水平，而未经治疗的患者可逐渐进展为肝硬化，最终出现肝功能失代偿，10年生存率仅为67％。目前，AIH常用的治疗方案为糖皮质激素单用或联合硫唑嘌呤，有效应答率超过80％，并可有效改善患者预后。 本期特约北京协和医院消化科钱家鸣教授、朱峰教授组稿，介绍AIH的诊断与治疗进展。

　　病因学及流行病学

　　AIH的发病机制至今尚未明确，其发病可能与多种因素的共同作用有关，包括遗传基础、诱发因素、多种抗原决定簇的暴露、免疫细胞的激活以及效应细胞的扩增等。

　　AIH的诱发因素包括感染、药物、毒素等。感染因素主要为病毒，包括麻疹病毒、肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒等，其中肝炎病毒关系更为密切；药物因素包括甲基多巴、呋喃妥因、双氯芬酸、干扰素、二甲胺四环素（美满霉素）、阿托伐他汀等。另有学者报告，中草药如总状升麻（妇女保健药，用于绝经期综合征及经前期综合征等）、大柴胡汤等亦与AIH的发病有关。但上述诱发因素与AIH的起病在时间上并无明确的相关性。

　　AIH在不同种族中的发病率差异显著。在北欧人群中发病率为1.9例/10万人-年，在白种人群中的患病率为16.9～42.9例/10万。但目前尚无我国AIH的流行病学统计资料。该病女性多见，可发生在任何年龄组，在欧美，儿童和中老年是两个好发年龄段，而我国以中老年患者多见。


表1 AIH的简化诊断标准

 表2 AIH的治疗指征

　　临床表现

　　AIH临床表现多样，大多数患者起病隐袭。25%～34%的患者在诊断时无症状，只是在因其他原因检查时发现肝功能异常而确诊。这类患者多病情轻微，对治疗反应迅速，但进展至肝硬化的危险与有症状者相似。

　　大部分AIH患者临床症状及体征不典型，约30％的患者甚至首诊时即已出现肝硬化症状。乏力和关节痛是AIH最常见的首发症状，其他常见症状还包括食欲不振、腹部不适或疼痛、多肌痛以及皮疹等。肝大是AIH最常见的体征，其他体征包括黄疸、脾大等。少数AIH患者表现为急性、亚急性甚至暴发性肝炎，对这类患者必须尽早识别并开始糖皮质激素治疗，以避免其迅速进展至肝硬化。40%～50%的AIH患者伴发其他自身免疫性疾病，其中以自身免疫性甲状腺炎、毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）及类风湿关节炎最常见。已进展至肝硬化的AIH患者亦可并发肝细胞癌，但发病率较低。

　　辅助检查

　　生化检查 生化检查中常最常见的是血清转氨酶升高；高胆红素血症亦常见（83%），但一般小于3倍正常值；碱性磷酸酶升高常见，但一般小于2倍正常值，大于2倍正常值者仅占33%左右；高丙种球蛋白血症为多克隆性，以IgG升高为主。

　　免疫指标 AIH患者血清中可检测到多种自身抗体，包括抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体抗体1型（抗LKM1）、抗可溶性肝抗原/肝胰抗体（抗SLA/LP）、核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）、抗去唾液酸糖蛋白受体抗体、抗肝细胞溶质1型抗体（抗LC1）及抗肌动蛋白抗体等。根据血清自身抗体谱将AIH分为2个亚型。

　　1型AIH 该型最为常见，约占全部AIH的60%～80%。

　　标志性抗体为ANA和SMA，但二者均非AIH的特异性抗体，其诊断价值远不如抗线粒体抗体（AMA）在原发性胆汁性肝硬化（PBC）中的诊断价值，抗肌动蛋白抗体对1型AIH的诊断特异性相对更高。另外，其他自身抗体如pANCA、抗SLA/LP亦有助于1型AIH的诊断。对于各种抗体的检测，通常将间接免疫荧光检测作为初筛，对阳性者采用 酶联免疫吸附试验或免疫印迹方法进行确证。

　　2型AIH 该型主要累及儿童和青少年，一般病情严重。标志性抗体是抗LKM1和抗LC1，其在诊断和鉴别诊断中起着非常重要的作用。抗LKM1的靶抗原为细胞色素P450 2D6（CYP-2D6，一种药物代谢酶，在少数丙型肝炎患者血清中亦可出现）。

　　病理学表现

　　AIH病理学表现以界面性肝炎为主要特征，但并非特异性表现。严重者可出现桥接样坏死、肝细胞玫瑰花结样改变及结节状再生等组织学改变。如同时合并汇管区小叶间胆管异常，如胆管炎、胆汁淤积等，则提示重叠综合征的诊断（AIH合并PBC或原发性硬化性胆管炎）。随着疾病进展，肝细胞持续坏死，肝脏出现进行性纤维化，最终发展为肝硬化。

　　诊断

　　AIH的临床诊断有5个要点：① 血清转氨酶水平升高，不伴有碱性磷酸酶及胆红素水平明显升高；② 高丙种球蛋白血症，以IgG升高为主；③ 自身抗体如ANA、SMA或抗LKM-1等阳性；④ 肝活检提示界面性肝炎；⑤ 须除外病毒性肝炎、遗传代谢性肝脏疾病、酒精性肝病、药物性肝损害及其他自身免疫性肝病等疾病。

　　诊断积分系统

　　1992年，国际AIH研究小组制定了AIH的诊断积分系统，并于1999年进行了修订。该系统包含了临床表现、实验室检查、病理学表现及治疗反应等13个项目。但该积分系统过于复杂，2008年该小组又发表了包含4组参数的简化诊断标准（表1）。与传统标准相比，简化标准敏感性降低，但特异性和准确性提高。

　　对于不典型AIH患者，特别是隐源性慢性肝炎和自身抗体阴性慢性肝炎患者，传统标准是对多种因素进行综合评估，避免了孤立的不一致组分所致的误差，敏感性更高；但对于同时伴有免疫学特征的非AIH患者，简化标准特异性则更高，有助于减少误诊。

　　传统标准和简化标准相互补充，相互完善。可先采用简化标准对患者评分，对于无法诊断但仍高度怀疑AIH者，再采用传统标准评估，以提高诊断敏感性。

　　警惕重叠综合征

　　当具备AIH特点的同时又伴有其他自身免疫性肝病的部分或全部特点时，应警惕自身免疫性肝病重叠综合征，最常见的重叠是AIH和PBC的重叠。患者可同时具备AIH和PBC的临床表现、血清学及组织学特征。明确诊断的目的在于指导治疗，治疗方案的制定取决于重叠中的优势部分。

　　鉴别诊断的要点

　　在鉴别诊断方面须注意慢性丙肝。80%北美白人AIH患者有丙肝病毒（HCV）感染，而52%慢性丙肝患者存在自身抗体阳性和免疫系统疾病。但二者治疗截然相反，故鉴别诊断至关重要。鉴别要点可归纳为自身抗体滴度和种类、合并自身免疫性疾病类型及病理表现等3个方面：① 抗体滴度≥1:320且有多种自身抗体阳性则支持AIH诊断；② 合并自身免疫性甲状腺炎、Graves病或炎性肠病则支持AIH诊断，而合并血管炎、肾小球肾炎或症状性冷球蛋白血症则支持HCV感染诊断；③ AIH典型病理表现为界面性肝炎伴汇管区浆细胞浸润，而HCV感染更常见汇管区淋巴细胞浸润及肝细胞脂肪变性。

　　治疗

　　治疗指征 AIH的治疗目的是缓解临床症状，改善生化指标和组织学炎症，维持持续缓解状态。表2为AIH的治疗指征。与肝功能指标相比，是否进行激素、免疫抑制剂治疗更取决于患者肝脏炎症状况。AIH本身具有一定波动性，血清转氨酶可在一段时间内自发降至正常，在此种情况下仍存在潜在的炎症坏死，稍后指标仍会升高。故不能将血清转氨酶水平作为判断疾病活动的唯一指标。

　　肝活检对于是否应治疗及治疗应答有很大影响。若血清转氨酶升高>3倍正常值，同时肝脏活检提示界面性肝炎，则建议开始治疗。对于非活动性肝硬化同时伴有门脉高压症的患者，若无肝细胞炎症反应或虽有轻度界面性肝炎但无明显症状，则不需要药物治疗。

　　治疗方案 单独应用泼尼松（龙）或小剂量泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤治疗AIH能明显缓解症状和改善患者的生化指标及组织学异常，提高生存率。表3为查娅（Czaja）推荐的AIH标准治疗方案。目前更倾向于使用联合方案，主要原因是其激素相关性不良反应发生危险相对较小。

　　对于已出现细胞减少、硫唑嘌呤甲基转移酶缺陷、对硫唑嘌呤不耐受或患有肿瘤的患者，建议单用激素治疗。对于绝经后妇女或患有骨质疏松、高血压、脆性糖尿病、肥胖或精神状况不稳定的患者，则建议使用联合治疗。临床应用时可根据实际情况酌情调整减量速度。近年来，布地奈德在AIH治疗中越来越受到临床重视。多项研究显示，布地奈德（3 mg，tid）较泼尼松（龙）（40 mg，qd）降低转氨酶更有效（47%对18%），且激素相关不良事件发生率明显降低（28%对53%），可作为不能耐受传统激素患者的替代治疗。

　　疗效及预后

　　AIH治疗的疗效被定义为以下4类：完全缓解、治疗失败、不完全反应及药物相关不良事件（图1）。研究显示，泼尼松单独或联用硫唑嘌呤治疗 AIH的3年完全缓解率可达65%，可使患者的10年预期生存率>90%。治疗前已进展至肝硬化的患者，治疗后仍可能达到完全缓解，生存期延长。有 13%患者因出现治疗相关不良反应而被迫中断治疗，9%的患者虽然接受了常规治疗但病情仍进行性恶化，13%的患者经治疗后病情虽有所缓解但不能达到完全缓解。

　　在达到完全缓解的患者中，有50%～86%在撤药后复发，复发多在撤药后6个月内出现。因此，在撤药期间，患者应每3周复查1次生化指标；在撤药后1年内，应每3个月复查1次生化指标，随后每年复查1次。若1年后仍持续缓解，则复发可能性降至10%，此时可适当放宽监测要求。

　　复发时一般无明显症状，多靠实验室检查发现，血清AST水平升高超过3倍正常值以上常提示组织学检查存在界面性肝炎改变。对于多次复发者（复发 ≥2次），应长期维持治疗（泼尼松＜10 mg/d，平均7.5 mg/d）。

　　其他治疗手段

　　对于因发生药物相关不良反应而无法继续接受泼尼松或硫唑嘌呤治疗者，可考虑使用环孢素、6-巯基嘌呤、熊去氧胆酸、甲氨蝶呤或环磷酰胺等治疗，但均未获大规模研究证实。

　　对于常规治疗失败而出现肝功能失代偿者，可考虑肝移植手术，移植5年生存率达96%，但仍有复发、慢性排异等危险。在治疗中，应监测血糖、血压、血钾、血钙、肝功、血象等指标，以便及时给予对症治疗。还可同时应用其他保肝、退黄药物，如谷胱甘肽等。如已有失代偿期肝硬化，可给予相应治疗。[2040301]