肝硬化是肝脏对各种慢性肝损伤所产生的弥漫性纤维化和再生结节形成，是各种慢性肝病的终末病理阶段。肝硬化早期可无任何明显临床表现，后期则可出现不同程度的肝功能障碍和（或）门静脉高压征象。根据是否已发生腹水、肝性脑病及食管胃底静脉曲张破裂出血，可将肝硬化分为代偿期和失代偿期。

　　临床上所谓终末期肝病多指失代偿期肝硬化，除了病因治疗外，其治疗主要针对各种并发症。但这些并发症往往治疗起来困难，患者生活质量和预后已受影响，并且很容易发生死亡。

　　为此，《消化·肝病周刊》特约北京友谊医院贾继东教授、复旦大学附属中山医院王吉耀教授、第三军医大学西南医院王宇明教授等撰稿，分两期介绍目前终末期肝病的诊断与治疗进展，敬请关注。

　　既往研究： β受体阻滞剂可有效预防肝硬化静脉曲张出血

　　29年前，一项来自法国的随机对照试验（RCT）显示，非选择性β受体阻滞剂（NSBB）普萘洛尔可显著降低食管静脉曲张再出血风险。之后，大量在肝硬化患者中应用普萘洛尔或纳多洛尔（另外一种NSBB）进行初级和二级预防的研究发表。NSBB现已成为肝硬化患者防止静脉曲张出血最有效的预防性治疗药物之一。

　　学者们也研究过其他药物，如血管紧张素受体拮抗剂、选择性β受体阻滞剂、硝酸盐类、α受体阻滞剂和内皮素受体拮抗剂等降低门静脉压力的效力，但没有药物表现出比NSBB预防静脉曲张出血更优的疗效。在肝硬化失代偿患者静脉曲张出血的初级预防方面，NSBB表现出比单硝酸异山梨酯更好的疗效，且未增加不良影响或降低生存率。

　　最新证据：β受体阻滞剂对于肝硬化顽固性腹水者应为禁忌

　　2010年9月《肝脏病学》[Hepatology 2010，52（3）: 1017] 杂志上一项研究显示，β受体阻滞剂的应用与顽固性腹水患者生存较差相关。研究者认为，对于这些患者，β受体阻滞剂应该是被禁忌的。

　　该研究为一项前瞻性、单中心、单纯病例的观察研究，共入组151例肝硬化顽固性腹水患者，终末期肝病模型评分为18.8±4.1。所有患者定期接受大量放腹水和静脉输注白蛋白。77例患者（51%）接受普萘洛尔（113±46 mg/d）治疗，以预防胃肠道出血。全组的中位随访时间为8个月，中位生存时间为10个月，1年生存率为41%。

　　未应用普萘洛尔的患者中位生存时间为20个月，应用普萘洛尔的患者中位生存时间为5个月（P=0.0001）。而且，在1年生存率方面，应用普萘洛尔的患者也显著低于未接受普萘洛尔的患者（19%对64%，P<0.0001）。

　　专家观点：谨慎评价该项研究的结果与临床价值

　　在同期配发的述评中[Hepatology 2010，52(3): 811]，加拿大多伦多大学弗洛伦斯·黄（Florence Wong）指出，首先，该研究不是一项RCT，而RCT是评价特殊药物疗效的最好方法。其次，研究中 2/3病例死亡原因是肝细胞癌或菌血症，25例死于未知病因，9例死因未作说明，故难以说明普萘洛尔在肝癌相关死亡中的因果性。第三，有可能患者不是被连续纳入研究，特别是约一半的入组患者没有静脉曲张，尽管其属于Child - Pugh C级。

　　很显然，有关晚期肝硬化患者中是否应用NSBB的争论还将继续，在进一步研究结果尚未获得之前，建议对正在应用NSBB的腹水患者进行严密监测，如果出现菌血症或肝肾综合征，就应停止NSBB治疗。[2240101]（斐音）

　　终末期肝硬化患者应用NSBB：应谨慎对待，权衡利弊

　　复旦大学附属中山医院 王吉耀

　　上世纪80年代，勒布雷克（Lebrec）提出可采用NSBB，如普萘洛尔预防食管静脉出血，此后，在大量RCT和循证医学证据支持下，有关门脉高压胃食管静脉出血的防治指南及专家共识均将NSBB作为预防肝硬化食管静脉首次出血和再出血的标准用药。但在对NSBB上述作用研究时，被纳入的对象很少有顽固性腹水患者，因此对于此类患者合并食管静脉重度曲张或出血者是否采用NSBB预防，尚无高级别证据。

　　本期介绍了Lebrec研究小组在发表上述建议29年后实施的1项观察性研究，发现在肝硬化伴顽固性腹水患者中，口服NSBB患者的生存期明显短于未服NSBB患者，考虑是由于NSBB限制心输出量增加，从而造成放腹水后循环功能不全，NSBB也可能造成肝硬化心肌病患者的心肌损伤。

　　正如Wong在述评中指出的，该研究有一定局限性。研究者在纳入观察对象时就已存在偏倚，NSBB组均有食管静脉曲张（100%），而未服用NSBB组则很少有食管静脉曲张（4.1%），且NSBB组病情也较严重，平均动脉压低，这均可造成其生存期缩短。

　　我们从上世纪80年代后期开始用普萘洛尔预防食管静脉出血，并在加拿大著名肝病学家希思科特（Heathcote）指导下，实施了普萘洛尔和硬化剂疗法预防食管静脉再出血的RCT研究，并发表于1992年的《肝脏》杂志，其结果提示，普萘洛尔优于硬化剂疗法。

　　虽然研究纳入病例不多，但累积了一些经验。当时有1例Child C级肝硬化患者，在使用普萘洛尔后第5天出现肝性脑病，遂停用普萘洛尔，并给予对症处理，在肝功能略为改善后（Child-Pugh评分从9分降到7分），再用普萘洛尔治疗，未再发生肝性脑病。

　　查阅文献发现，一位英国学者也曾报告，由于普萘洛尔可降低心输出量，收缩内脏血管，影响肝脏血供，故在肝储备功能较差的Child C级肝硬化患者中易诱发肝性脑病。因此，在以后的临床中，我们对Child C级肝硬化患者使用普萘洛尔时十分谨慎。

　　总之，虽然Lebrec的最新研究结果还有待进一步高质量研究证实，但还是应该认识到，终末期肝硬化患者采用NSBB预防食管静脉出血有可能风险大于获益，须慎重选用。