重叠综合征；国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)就争议问题的立场声明

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作者: 发布日期: 2011-03-07 阅读次数：

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在自身免疫性肝病[亦即.自身免疫性肝炎(AIH) ，原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎(PSC))]中，部分患者具有两种疾病的重叠特征，并通常分类作为“重叠综合征”。目前尚缺乏标准的“重叠综合征”定义。

当前IAIHG这篇报道的目的，是评估归类自身免疫性肝病之间重叠特征这种状况作为独立的诊断实体是否有重要的理由，

定义重叠状况的诊断标准只能是随意的。诊断AIH的IAIHG评分系统广泛的用于诊断“重叠综合征”，但这一评分系统并未打算如此使用，为此目的还未被证实是一种有效的工具。部分胆汁淤积和肝炎疾病重叠的患者可从熊去氧胆酸联合免疫抑制剂治疗中受益，但这一策略并不是基于证据的，就这点而言，似乎不必要定义新的诊断组别。

IAIHG建议，自身免疫性肝病的患者应按照占优势的特征分类为AIH, PBC与 PSC/小胆管PSC，那些有重叠特征的患者不应考虑为单独的诊断实体，IAIHG评分系统不应用于确立亚组患者。

具有AIH特征的PBC和PSC患者应考虑免疫抑制治疗。由于这样的“重叠综合征”发病率低，在可预见的将来，不可能期望有前瞻性干预性治疗试验。

前言

在自身免疫性肝病中，部分患者具有胆汁淤积性肝病[亦即.原发性胆汁性肝硬化（PBC）或原发性硬化性胆管炎(PSC))] 和自身免疫性肝炎(AIH)两种疾病特征。这种情况可能难以分类，并通常命名为“重叠综合征”[1–5]。目前尚缺乏定义“重叠”的国际一致性标准，各种定义被应用，术语“AIH–PBC重叠”，“自身免疫性胆管炎”和“AIH–PSC重叠” 在很大程度上被用作诊断实体，以与“典型”的AIH, PBC和PSC相区分。由于缺乏标准化以及研究中人群的差异，不同研究之间这些实体的特征亦不同。

国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)已经发表了3篇有关AIH诊断标准的报道[6–8]。.第1篇报道提供了一组描述性标准，并结合描述性标准也使用一种评分系统，以用于疑难病例或当需要更为客观的评估时[6]。之后标准被修正以增加AIH诊断特异性[7]。AIH“重叠”PBC，PSC或Wilson‘s病被认为是一种有趣的，尽管是难以诊断的问题，这应该通过国际合作来解决[6,7]。近期发表了AIH的简化诊断标准，但仍需要进一步验证[8]。与此同时，IAIHG评分系统被广泛的用于定义“重叠”，虽然实际上它并未打算如此使用。

实际上当前IAIHG这篇报道的目的，是评估归类自身免疫性肝病之间重叠特征这种状况为独立的诊断性综合征是否有重要的理由，或者是它们应考虑为“典型”疾病的变异形式。

AIH, PBC和 PSC的诊断与异质性

AIH, PBC和 PSC均具有各自典型的特征，另一方面，典型的疾病并无均质性，并且每种疾病的患者可出现一系列临床，生化，血清学和组织学改变（表1）。.在每种疾病中的这些差异可使它们之间的鉴别诊断产生困难，导致临床医生采取“重叠综合征”的诊断。必须考虑到诊断性试验优势，有效性和可重复性的局限性，和随时间推移个体患者的疾病特征可变化，以及随治疗出现改善[9]。此外，在鉴别诊断中应考虑到药物诱导的肝损害可能性，后者与各种临床表现有关。

AIH；诊断与可能重叠PBC或 PSC的特征

AIH可发生在所有年龄段，多为中青年，但约20%的成年AIH患者发生于60岁之后[10–12]。多数患者(60–75%)为女性，典型的AIH患者出现血清转氨酶水平升高（常增高3-10倍），明显的高丙种球蛋白血症（通常为IgG），自身抗体滴度阳性，和界面性肝炎及门管区浆细胞浸润的组织学改变[10,11]。症状可以无特异性，严重程度不一，包括疲劳，乏力，食欲减退，恶心和腹痛，部分患者出现黄疸甚至瘙痒[11,13]。临床发现可以是正常或包括黄疸，肝脏肿大，脾脏肿大和肝硬化体征。

血清转氨酶活性升高是主要的生化结果，但也可见胆红素水平程度不一的上升和中度升高的碱性磷酸酶(ALP)活性 [14,15]。循环中自身抗体表达了AIH的特点，包括抗核抗体(ANA)，抗平滑肌抗体(SMA)，抗肌动蛋白抗体，抗肝肾微粒体抗体1(抗LKM-1)，抗肝细胞质抗原类型1抗体(抗LC1)，抗可溶性肝抗原/肝胰抗体(抗SLA/LP)，核周抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)[常为非典型性，核周抗中性粒细胞抗体(pANNA)][11,16]。抗体类型的不同在两种AIH亚型之间有助于鉴别[7,10,11,15,17,18]。高滴度(≥1:40) ANA和/或SMA出现在 70–80%的患者当中（1型AIH）。在3–4%的患者中可检测到抗LKM-1和抗LC1（2型AIH），但通常在无ANA和SMA情况下。10–30%的患者中可检测到抗SLA/LP。抗SLA/LP在1型AIH或2型AIH中常见，但在20–30%的常规抗体阴性的患者中也可发现，并对确定诊断特别有价值。50–96% 的1型AIH患者发现pANCA，大约10%的AIH患者无上述任何抗体出现，因此，无上述抗体并不能排除诊断[6,11]。重要的是，多数抗体在其它肝病患者中也能被检测到[10]。虽然是与AIH特征有关，甚至抗SLA/LP并不完全是AIH特有的，在PBC或 PSC中也可检测到[19–23]。

无肝活检则不能明确AIH诊断[7,10]。然而，没有任何组织学发现是特异性的，特别是，界面性肝炎可以是其它肝脏疾病的一部分[6,10]。当出现明确的胆管异常或肉芽肿，不应作出AIH诊断[7]，但是可观察到一些巧合的胆管损害[5,7,15,24–26]。在一项组织学胆管异常的回顾研究中，呈现纤维性或多形性胆管炎并不能将慢性肝炎患者与PBC或 PSC患者区分开来[27]。此外，多达24%（20/84）的考虑典型AIH的患者有胆管改变，包括破坏性胆管炎6例（30%），胆管发育不良4例(20%)，和非破坏性胆管炎10例(50%) [28]，这些患者抗线粒体抗体(AMA)阴性，并没有呈现任何特殊的临床特征或治疗应答。当在有胆管损害的AIH患者中同时发生PBC的可能性后来被专门解决时，得出的结论是，这类患者缺乏PBC特征[29]。

因此，AIH中呈现某种程度的胆管累及并不一定会导致诊断的改变[10,29]。但在这类患者应考虑充分的胆管检查。在31%的儿童AIH患者当中也可出现组织学胆管改变，包括胆管损伤，急性和/或慢性胆管炎，门脉周围性肝炎的胆管形式[13]。

PBC；诊断与可能重叠AIH的特征

“典型”的PBC见于30–65岁的女性，呈现胆汁淤积的生化指标和AMA阳性，无症状或出现疲劳或瘙痒[30]。PBC在儿童中未被诊断。ALP升高至少6个月，结合AMA 阳性(≥1:40)的患者可诊断[31,32]。并不需要肝活检，但是肝活检有助于评估炎症活动性与疾病分期[31]。血清转氨酶水平通常仅轻度升高，而IgM浓度多增加。

大约95%的PBC患者AMA呈现高滴度，这些AMA针对线粒体内膜的乙酰转移酶，超过90%的血清对丙酮酸脱氢酶复合物E2 亚单位(PDC-E2)有特异性。AMA对PBC有高度特异性，至少1/3的病例发现ANA滴度阳性[31,33]。抗核孔膜糖蛋白抗体(抗-gp210)和抗核蛋白sp100抗体(抗-Sp100)对PBC有高度特异性(>95%)[34]。AMA阴性时必须肝活检以明确PBC的诊断[35]。AMA阴性的PBC患者出现的疾病可与AMA阳性的PBC病例相同[36]。AMA阳性，一般在低滴度并考虑无特异性，在符合AIH诊断标准的患者中偶然可观察到[37–41]。一少部分AIH病例可检测到特异性AMA亦即抗-PDH-E2 [15]。

出现胆管上皮细胞退化，中央胆管闭塞和肉芽肿形成，称之为“花绽样胆管病变（ﬂorid duct lesion）”，则高度提示PBC，但不一定均会出现。PBC患者258次肝活检仅32%出现肉芽肿性胆管炎[42]。25–30%的PBC病例出现严重的淋巴细胞界面性肝炎[15,43,44]。这样，组织学图片不一定有别于其它如AIH 和 PSC状况。在肝活检的评估中，应始终注意活检样本大小的限制和样本误差。

PSC；诊断与可能重叠AIH的特征

“典型”的PSC见于呈现有胆汁淤积血清标志物的30–40岁男性炎症性肠病(IBD)患者[31,45]。约一半左右的患者无症状[46]，如果有症状，最常见的症状是，疲劳，皮肤瘙痒，右上腹疼痛和黄疸。不同于AIH 和PBC，2/3的PSC患者为男性，诊断时中位年龄为30–40岁，但PSC在所有年龄段包括儿童均可被诊断[46]。确诊有赖于特征性胆管发现[45]。推荐高质量的磁共振胆管造影(MRC)用作最初的诊断程序[31,47]。PSC与IBD有关，最常见于溃疡性结肠炎，占大约80%的北欧患者。IBD也可出现在AIH 和PBC患者，因此，这种关系并不完全是与PSC有关联[48–50]。然而，有IBD和肝病的患者应仔细检查是否有PSC。

血清ALP升高（通过至少升高3倍以上）是PSC特征性的生化改变[45,46,51]。转氨酶常中度升高，诊断时多数患者胆红素浓度正常，但在疾病进展期间通常增加或有波动。高达61% 和45%的患者IgG和IgM升高[45,52]。常见自身抗体滴度阳性，包括ANA (8–77%), SMA (0–83%), 和pANCA (26–94%) [45,53,54]。抗体滴度通常较AIH为低，它们的出现可导致诊断困难，至少要等到胆管造影明确或排除PSC之后。

PSC中典型的组织学发现是，有胆管淋巴细胞浸润的门管区炎症和胆管增生[55]。胆管周围纤维化提示PSC，但并不总是存在。事实上在某些情况下，肝活检可以是正常的。此外，可观察到界面性肝炎，增加了AIH诊断的可能性。当使用原始的IAIHG评分系统，评估来自105例PSC患者的肝活检，胆道改变占主要，然而，35 (33%)例患者达到了类似那些AIH的组织学特征阳性评分[52]。出现胆管造影异常，则肝活检并不是诊断PSC所必需的[31,47]。

AIH, PBC,和 PSC相关的疾病

其它有自身免疫性特征的疾病主要与AIH有关[11]，但也可以在合并有PBC[30]或PSC[56]时诊断。因此，在这三种疾病之间鉴别诊断并不能提供线索。雷诺氏现象，干燥综合征，硬皮病和CREST综合征主要与PBC有关[5]。

患者中 “重叠”的特征

在多数患者，所谓“重叠综合征”是指AIH和PBC 或AIH 和 PSC（图1）。重叠的特征包括症状，临床表现，生化检查，一些免疫学结果和组织学。同一患者中自身免疫性肝病之间几种关系类型被描述。

图1；PBC，AIH 和 PSC临床表现之间的关系；依据诊断标准与研究人群， *2–19%的PBC和#7–14%的PSC患者据报道重叠有AIH特征，重叠的特征包括症状，临床表现，生化检查，一些免疫学结果和组织学。

1. 两种疾病序贯出现；有连续发生两种疾病特征的病例报道支持这一观点。

2. 两种截然不同的疾病伴随出现；自身免疫性疾病常常彼此相关（在大约5-10%的病例），可以说发生一种自身免疫性肝病的个体也倾向于发生另外一种。

3. 两种疾病之间存在连续的病理变化，没有严格的界限，在中间存在“重叠”。

4. “重叠综合征”是只属于它们自身的不同实体，出现在易感个体的各种自身免疫性表现。

5. 出现一种主要疾病也有另外一种疾病的一个或多个特征，多数研究者支持这一观点。

PBC 和AIH之间重叠

早已认识到有PBC和 AIH重叠特征的患者[57,58]。随后有来自世界各地的病例系列报道[22,23,44,59–71]。通过几种方法确定患者，部分研究需要出现至少2/3的每种疾病的具体标准[61]，PBC的标准包括(i) ALP至少在2倍或γ-GT至少在5倍正常上限以上，(ii) AMA阳性，和(iii)肝活检显示花绽样胆管病变。AIH的标准包括(i) ALT至少在5倍正常上限以上，(ii) IgG至少在2倍正常上限以上或抗-SMA阳性，和(iii)肝活检显示中重度门脉周围或隔膜周围（periseptal）淋巴细胞碎屑样坏死。

这些标准被纳入近期欧洲肝脏研究学会(EASL)胆汁淤积性肝病处理指南，但强调诊断PBC–AIH重叠必需具备界面性肝炎的组织学证据[31]。

在两项使用联合AIH-和PBC标准的最大研究中，在PBC 患者中PBC–AIH重叠的发病率为4.8–9.2% [61,63] (表 2)。在使用修正IAIHG评分系统的研究当中，PBC–AIH重叠从2.1% 到19%，有很大差别（表 2）。其中一项研究确定有19%重叠，在排除女性或出现其它自身免疫性疾病的评分之后，发病率下降至4% [44]。这一观察说明，评分系统中几项参数予以AIH和PBC两者常见特征阳性评分，因而缺乏判别力。

几项报道指出，重叠的病例并未显示出显著不同于典型疾病的特征。按照原始IAIHG评分系统，在225例AIH, PBC或PSC患者中对变异综合征进行评估，18%的患者有第2种自身免疫性肝病的特征[62]。然而，没有具体的特征可确定以区分这些变异作为不同的临床实体。来自德国的一项研究，20例提示有PBC 和 AIH“重叠综合征”的患者，分别与20例典型的PBC 和典型的 AIH患者比较[22]，重叠病例选择是基于生化和血清学结果或组织学特征，作者最后指出，所有的重叠患者均为出现了更多肝炎状况的PBC病例，并且这种情况应称之为“有继发AIH的PBC”[22]。

在随访期间可观察到诊断的变化。一项瑞典研究，35例有PBC变异形式的患者，随时间推移，可观察到PBC变异形式之间的转变，但25 例AIH–PBC重叠的病例中16例诊断仍维持不变[69]。与此相反，来自日本的一项研究，多数AIH–PBC重叠的患者逐步发展为AIH 或 PBC，仅0.8%的患者诊断为“精确”的AIH–PBC重叠[66]。

简化的IAIHG评分系统是基于呈现AIH的自身抗体，IgG，组织学特征，并排除病毒性肝炎[8]。将这一评分应用于368例PBC患者，分类为PBC–AIH重叠的比例从修正IAIHG标准[7]的12%下降至6%[71]，这是另外一个例子，重叠状况的多少依赖于疾病实体的定义，与那些仅满足旧标准患者比较，满足新标准的患者其预后较差，并且作者建议，简化的评分系统识别PBC–AIH“重叠综合征”患者更具有特异性。也有作者提出一种PBC评分系统联合修正的IAIHG评分用于区分PBC 和PBC–AIH重叠[64]。

在PBC患者当中，AIH特征也被描述以序贯形式发生[9,72,73]。在282例患者中，6个月到13年后，12例 (4.3%)患者发生AIH[73]。基线特征与熊去氧胆酸(UDCA)初次应答不能预测AIH发生。或者，PBC可以在AIH诊断后发生[74]。

AMA阴性 PBC

一些患者有PBC临床和组织病理学特征，但AMA 阴性并常常有 ANA，部分学者主张这一组别代表一个独立实体，常称之为“自身免疫性胆管炎”。然而，多数观点认为，这些患者是PBC变异形式，最好视之为AMA 阴性PBC[3,31,61,75–77]。

PSC 和 AIH之间重叠

大胆管PSC应始终基于典型的胆管造影结果，其它特征特异性较小。确诊PSC的患者，并存类似AIH特征可导致分类为重叠PSC–AIH，这种状况似乎特别常见于儿童，并已被广泛的研究，这类患者可从伴随的免疫抑制治疗中获益[13]。

大胆管PSC–AIH重叠

PSC 和 AIH重叠的特征在病例报道和小样本系列中已被描述[78–81]，在大样本的PSC患者也有报道[23,52,62,82–84] (表 2)。使用原始IAIHG评分系统评估114例PSC患者，2%评分确诊并且33%可能为AIH[52]。应用修正IAIHG评分系统评估上述患者，2%仍然评分确诊为AIH，但可能为AIH的比例下降为9% [7]。来自211例 PSC的一项研究也获取相似的结果，使用原始IAIHG评分系统评分确诊2%的AIH，19%可能为AIH，而应用修正IAIHG评分系统，可能为AIH的比例下降为6% [82]。在一项最大的PSC患者系列，按照修正IAIHG评分系统，总体上7–14%的患者评分有AIH特征(表 2)。

首先诊断为AIH，之后行胆管造影并证实有PSC的患者，也常考虑为“重叠综合征”[83–85]。首次PSC胆管造影特征不能排除时，我们推荐分类这些患者为PSC。在首先诊断为PSC的患者当中，AIH的诊断非常罕见[83,86]

小胆管PSC–AIH重叠

临床特征和肝活检符合PSC但胆管造影正常的患者，分类作为小胆管PSC[87]。这些患者中多数（50–88%）有IBD，在一项早期研究，17例诊断有AIH并溃疡性结肠炎的患者，行胆管造影的12例患者当中，5例 (42%)诊断为PSC[49]，否则有和无胆管异常的患者难以区分。推测无PSC胆管改变的7例患者是重叠有AIH的小胆管PSC [48]，或者，可以说它们是有部分胆管改变的AIH，并与溃疡性结肠炎有关。一项近期研究推断，小胆管PSC见于重叠PSC–AIH的患者，符合AIH标准（修正IAIHG评分系统但没有扣除胆管改变评分）的26例 PSC患者中，7例(27%)有小胆管PSC [88]，诊断小胆管PSC是基于7例中6例MRC正常，并且不能排除实施ERC在这些患者中的部分可揭示有大胆管疾病。

不像AIH，PSC与IBD密切相关。重叠有PSC–AIH的患者IBD发病率高于仅AIH的患者[62]并且与PSC患者一致[82,83,89]，在这些情况下PSC可能是主要的疾病。AIH和溃疡性结肠炎同时发生增加了PSC可能性。AIH患者中MRC的研究还有争议，有报道发现疑是PSC的胆管改变罕见[90]，也有报道非常常见(10%)[91]。有瘙痒，胆汁淤积肝脏生化检查，胆管组织学改变和那些治疗应答较差的AIH患者，应考虑PSC。

儿童PSC和AIH

与成人比较，在儿童和青少年PSC中AIH的特征相当常见。在一项早期报道，13例儿童PSC中与AIH几个相似之处被注意到[92]，随后在32例儿童PSC中发现9例(28%) [93]。一项前瞻性研究，包括55例有肝病证据和一个或多个循环自身抗体阳性检测的儿童，27例(49%)证实有与PSC一致的胆管异常，剩下的28 例(51%)诊断为AIH [13]，重要的是，PSC患者中35%没有组织学胆管改变，如未行胆管造影，很可能诊断为AIH，27例 PSC患者中52%满足IAIHG确诊标准，并且其中49%可能是AIH。与仅AIH的患者比较，该组IBD非常多见，作者认为术语“自身免疫性硬化性胆管炎”(ASC)指这组也发现符合AIH的儿童PSC患者，他们建议，AIH 和 ASC是属于同一疾病过程系列[13]。

ASC是对应于成人AIH–PSC重叠的一种童年状况，但与儿童1型AIH有同样的发病率[94]。其他的研究者将儿童患者归类为一种AIH–PSC“重叠综合征”[95]。一项52例儿童PSC的长期随访研究，35% (14/40 有肝活检) 满足确诊或疑诊AIH的IAIHG标准[96]。这些作者建议， PSC在儿童表达偏向于肝炎形式，而在成人主要为胆汁淤积的状况，尽管如此，所有儿童AIH均应考虑PSC可能。

PBC 与 PSC之间重叠

仅在少数患者中报道有PBC 与PSC重叠[97,98]。大多数情况下，这两种疾病可明确区分。然而，它们肝活检组织学可以相似[42]，包括作为PSC特征的肉芽肿[99]，和在PSC中AMA偶尔可以出现阳性。

自身免疫性肝病患者的国际研究

IAIHG的代表，一个国际工作小组在一组来自4个不同国家的自身免疫性肝病系列人群(n = 479)中应用IAIHG评分系统[70]，在这其中，7% 的PBC和14% 的 PSC患者评分可能为或确诊为AIH，尽管它们从临床上并不考虑为重叠的病例，另一方面，仅7例 (29%)临床确诊为AIH–PBC(n = 18) 或AIH–PSC (n = 6)重叠的患者评分可能为或确诊为AIH，对于临床确诊的“重叠综合征”，评分系统敏感性低，这与既往报道的结果相一致[100]。基于IAIHG评分系统，临床考虑重叠的患者与其它仅有单独诊断的自身免疫性肝病系列人群之间具体的差异还不能明确，并且该研究不支持“重叠综合征”作为不同的诊断实体这一观点。近期一项研究推断[101]，既往Chazouillères提出的标准能够确认临床诊断PBC–AIH “重叠综合征”的患者，敏感性(92%)及特异性(97%)均高，就这点而言，这些标准优于修正的IAIHG评分[7]和简化IAIHG评分系统[8]，然而，这些标准还未取得国际共识。

有易于导致自身免疫性肝病之间重叠特征的共同致病因素吗？

AIH, PBC和 PSC均具有复杂的特征，几个基因和环境因素增加疾病风险[102]。疾病具有共同遗传易感因素，使之更易于在同一个体发生，或者，当与一种特定疾病相关的基因也在另一原发疾病的患者中呈现时，则其能够影响临床表达。

AIH, PBC和 PSC与人类白细胞抗原(HLA) 位于6号染色体上的基因有关[11,103–105]。由于有重叠特征的患者缺乏精确的分类，并且这种情况少见，足够数量的系统性基因研究不可能实施。来自既往研究的发现提供了不同的结果，因此，无法作出确切的结论。AIH的特征性HLA单体型，HLA-B8, DR3或 DR4在20例具有PBC与AIH重叠特征中的17例有表达，但20例具有典型PBC的患者中仅有4例表达[22]，可能的解释是，HLA单体型常见于AIH，当出现在PBC时，可诱发强烈的肝炎反应[22]。另一方面，一项涉及271例AIH, PBC,或PSC患者的研究证实，通常共有HLA危险因素，且并不影响原发疾病的临床表现形式[106]。这样，共有HLA的患者并没有“重叠综合征”的特征。在一项儿童的研究中，与有ASC特征的患者比较，AIH中HLA-DR3更为常见，但这一结果并无统计学差异(p = 0.07) [13]。

自身免疫性肝病的遗传特征需全基因组相关研究进一步明确[107,108]。到那时，疾病能够以一种更为精细和直接的方式进行比较。推测假如重叠确实代表独立的临床实体，它们的遗传易感性将是不同与AIH, PBC,或PSC，这种推测是合理的。

考虑有重叠的患者其特有的血清学概况可以支持这样的观点，即它们是自身疾病的实体，并且抗体概况可以用作诊断标志物。近期一项研究，抗-dsDNA抗体在15 例PBC–AIH 重叠病例 (60%)中较120 例PBC (4%)和120 例AIH (26%)中显著更为多见(p <0.0001 和p = 0.01) [109]。AMA 与抗-dsDNA伴随存在对于重叠情况有高度特异性(98%)，与对照组仅2%比较，重叠组有47%。在PBC患者与PBC–AIH“重叠综合征”患者之间，也建议对AMA不同亚型的免疫反应差异，在区分这些组别中有潜在的重要性[110]。需要进一步的血清学研究以查明上述观察的意义，或者阐明在免疫介导的肝细胞和/或胆管上皮损伤的其它可能差异。

为决定治疗，认识“重叠综合征”是很重要的吗？

免疫抑制（主要是类固醇口服）是AIH常规和高度有效的治疗方法，并且推荐UDCA用于减缓PBC的疾病进展[31]。并未证实UDCA在PSC预后中有有益的影响[31]。在PBC- 或 PSC 重叠 AIH的患者当中，还没有大样本，随机的治疗性研究，仅有小样本的回顾性实验报道。当前，治疗PBC-或PSC–AIH重叠状况还没有基于证据的推荐意见。

治疗具有AIH特征的PBC患者

几项研究证实，有PBC和AIH重叠特征的患者对免疫抑制治疗有阳性应答[22,61,62,73,109,111,112]。但也建议，仅予以UDCA单独治疗就足够[63]。

一项涉及12例确诊PBC–AIH“重叠综合征”患者的研究，糖皮质激素治疗期间，9例获得缓解[62]，这一应答类似于确诊AIH的患者。PBC–AIH患者甚至较AIH病例进展为肝硬化的比率更低。皮质类固醇治疗应答与血清ALP水平小于2倍参考值有关。在5例起始UDCA单独治疗与6例强的松单独治疗患者中，9例（3 例UDCA，6例强的松）有持续异常的肝脏实验室检测[61]，它们随后接受联合UDCA和强的松治疗中位时间18个月，结果全部改善。另一项研究，20例具有AIH特征的PBC患者平均随访6.4年，除UDCA之外，在它们当中16例接受了类固醇±硫唑嘌呤治疗，有极好的生化学应答[22]。其它研究也报道UDCA联合免疫抑制剂具有有益的生化学应答[69,73,112,113]。一项病例报道建议，在UDCA和强的松耐药的患者当中，环孢菌素A有有益的影响[114]。

在一项长期随访(中位时间 7.5年)的研究中，回顾性比较不同的治疗方案，17 例被既往IAIHG推荐的标准严格定义的PBC–AIH重叠患者[61,111]，一线治疗是单独UDCA（11例）或UDCA联合免疫抑制剂（6例；4例除皮质类固醇之外还接受了硫唑嘌呤），在UDCA组，3例（3/11）观察到生化学应答和纤维化稳定或减轻，剩下的8例（8/11）为无应答者，其中纤维化加重4例，在接受UDCA联合免疫抑制剂组，4例（4/6；均为非肝硬化患者）达到了完全的生化学应答，但纤维化无改善，提示联合治疗是更好的方法。

一项来自PBC患者的组织学分析，在UDCA治疗之前和治疗之后4年获取组织学样本，基线时淋巴细胞碎屑样坏死和小叶炎症的严重程度与纤维化进展显著相关[43]。这些结果建议，具有AIH和PBC共同组织学特征的PBC患者，与那些无AIH和PBC共同组织学特征的PBC患者比较，更可能有纤维化快速进展，这些患者可能需要UDCA联合皮质类固醇治疗。其它报道也支持界面性肝炎和AST水平在PBC预后中的影响[115,116]。与仅为PBC的患者(n = 109; 平均随访 5.4 年)比较，可观察到具有PBC和 AIH重叠特征的患者(n = 26; 平均随访6.1 年)临床转归较差[117]。正好相反，Joshi等[63]发现，12例具有AIH特征的PBC患者，如同一般的PBC患者，在同样的方法治疗24个月后，对UDCA有相似的生化学和血清学应答，他们也注意到，在部分患者，PBC中AIH的特征可以是一过性的。PBC–AIH患者(n = 10)与“纯粹”AIH患者(n = 238),比较，PBC–AIH的病例对常规AIH治疗反应较差，然而，这并不影响生存率[68]。

随非基于证据的策略保留，近期EASL指南推荐PBC–AIH重叠的患者联合UDCA和皮质类固醇治疗[31]，作为替代的方法。建议初始予以UDCA治疗，如果在3个月内未获得充分的生化应答，可加用皮质类固醇。

治疗具有AIH特征的PSC患者

在有PSC和 AIH联合特征的患者当中，各种治疗结果被报道。早期报道注意到少数患者在皮质类固醇和硫唑嘌呤，有时联合UDCA治疗后，临床与生化学得到改善[78,80,81]。一例患者强的松和硫唑嘌呤治疗无效，但环孢菌素A治疗有应答[79]。然而，与典型AIH患者比较，有AIH和PSC的患者获得缓解显著减少（2/9例患者），源于肝衰竭或肝移植的死亡终点更为多见[62]。另一项报道显示，治疗失败也常见（4/5例患者）[49]。一项涉及9例AIH–PSC患者的研究，所有患者对免疫抑制治疗均有应答，3例获得长期缓解，但3例分别在4个月和7， 9年后进行了肝移植[83]。另一项研究，4例PSC–AIH患者中的3例类固醇治疗有部分应答[82]。从对转氨酶上的影响看，24例中16例皮质类固醇和硫唑嘌呤治疗的重叠病例（其中1例为他克莫司）有良好应答[88]。一项前瞻性研究，7例AIH–PSC“重叠综合征”患者使用强的松（起始剂量为0.5 mg/kg/d，逐步增加至10–15 mg/d）和硫唑嘌呤(50–75 mg/d)加UDCA (15–20 mg/kg/d)，注意到有有利的生化学应答[84]，此外，与平行队列的34例UDCA治疗（随访7-8年）的典型PSC比较，该组患者生存率有改善。一项涉及皮质类固醇治疗PSC患者的回顾性研究也认为，一亚组似乎应答良好，并可获取长期生存率改善[118]。然而，在类似的免疫抑制治疗下，当与AIH 和 AIH–PBC患者比较，PSC–AIH患者生存率显著降低（风险比为 2.08和 2.14），即使多数有良好的初始应答[68]。在一项研究中相似的观察也有一致发现，该研究在79例成人AIH患者通过MRC明确了8例患者[91]。同样地，在16例有PSC和AIH特征的患者，尽管免疫抑制联合UDCA治疗并有初步生化学改善，仍观察到疾病进展[119]。总之，PSC–AIH患者的预后可能优于典型的PSC，但差于单独AIH患者[91,119,120]。

儿童PSC–AIH重叠患者（或者ASC）对免疫抑制治疗的应答优于成人[13,121]。27例免疫抑制治疗（多数也接受UDCA）的儿童PSC，其中23例应答满意，与AIH中观察到的相似。

EASL指南推荐，AIH–PSC“重叠综合征”患者使用UDCA和免疫抑制治疗，但强调这并无证据支持[31]。AASLD有关PSC的指南也推荐，在PSC–AIH重叠的患者，使用皮质类固醇和和其它免疫抑制剂[47]。

讨论与结论

多数疾病有一系列界限不明确的临床表现，并且在所有的医学领域均可见疾病之间的重叠特征。在某些情况下，例如研究目的，需要严格分类仅包括诊断明确的患者，然而，在临床实践当中，最好是有基于简单的诊断标准的几种分类，以便多数患者能够容易的分为几大组别，易于诊断并且可重复。因此，每组内患者中部分程度的异质性是可接受的。采用新的分类需要一个理由，例如，按照具体的发病特点，特异性诊断试验，治疗适应症或对预后的影响确定组别而言。

在连续性范围中，已确认部分符合PBC或PSC规定标准的患者也可具有重叠那些AIH的生化，血清学和/或组织学特征，但是基于当前对这3种疾病发病机理非常有限的认识，定义重叠状况的诊断标准只能是随意的。

IAIHG评分系统已广泛的应用于PBC和PSC患者，并已获取类似AIH的数值表达式。然而，评分系统被提出是用于诊断AIH，并提高AIH与潜在不同诊断的区分，因此，广泛应用该评分系统以明确定义 “重叠”这一亚组患者是不恰当的，虽然评分系统对于AIH有高度特异性，并且获取一定程度评分的PBC和PSC患者数量减少，但结果是否与临床有关这一问题仍然存在。仅有限数量的临床考虑重叠的患者达到AIH诊断评分，也支持IAIHG评分系统不应用于定义这种情况[70]。

基于一些有益疗效的报道，具有PBC- 或 PSC与AIH重叠特征的患者常联合UDCA和免疫抑制剂治疗。在EASL指南中PBC–AIH患者和EASL与AASLD指南中PSC–AIH患者，近期推荐附加皮质类固醇和/或免疫抑制剂[31,47]。由于缺乏恰当的研究，这一策略并非是基于证据的，以这个理由来定义新的诊断组别似乎是不合理的。

IAIHG建议，有AIH, PBC与 PSC之间重叠特征的患者不应归类为单独的诊断实体，但应考虑为各自“典型”疾病的一部分，不过，在此类患者可能需要特定的治疗考虑。

已有文献提出，具有重叠特征患者的治疗方法示意图[122]。但由于当前证据的缺乏，难于建立严格的指南。然而，在大多数情况下，应该是有可能确定一个主要的疾病，并制订恰当的治疗。具有AIH特征的PBC或 PSC患者临床评估与治疗方法建议概述见下表1。

表1；具有AIH特征的PBC或PSC患者临床评估与治疗方法*。*基本上是根据EASL指南推荐意见[31]。**还未建立血清转氨酶或IgG水平所需升高程度的定义，如既往建议作为AIH标准的ALT ≥ 5×ULN和IgG ≥2×ULN[61]可用作参考。***免疫抑制剂治疗并非是基于证据的，按照AIH指南可建议首次治疗即给予。****AASLD指南[47]不推荐PSC患者使用UDCA，然而EASL指南[31]承认，UDCA广泛的应用于PSC患者，尽管其长期疗效仍未证实。

以胆汁淤积结果占优势的患者支持PBC诊断，UDCA应作为首选。具有AIH特征的PBC单独使用UDCA能够得到改善，但附加免疫抑制药物可改善治疗应答。大胆管PSC患者当有指征时应按照常规指南行内镜治疗[31,47]，具有AIH特征的PSC患者，也应考虑免疫抑制治疗，通常，主要临床特征应首先治疗，并且治疗应个体化，针对每个患者，并按照应答来调整。重要的是，必须注意到，假如不能证实有有益的疗效，应避免重叠有AIH的PBC- 或PSC患者遭受类固醇副作用风险[123]。进一步研究旨在确认从免疫抑制治疗中受益的亚组患者，在自身免疫性肝病中也有可能在将来能够确认这一亚组。