胆管细胞型肝癌：发病机制和生物学新的见解
孙美洲，吉林大学第二医院消化内科
摘要出处：cholangiocarcinoma. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2002;
概述：
最近研究表明胆管细胞型肝癌发病率有总体增加的趋势，稀有的恶性肿瘤具有胆道细胞的形态学特征。这些侵袭性的没有充分了解的恶性肿瘤残余大部分不能治愈。起因于肝吸虫感染或其他原因引起胆道炎症的是胆道细胞型肝癌的明确的危险因素。最近研究探寻过炎症介质与胆道致癌作用的关系，提供了有关分子和基因扰动胆道细胞性肝癌的发病机理的深刻理解。
分类：
胆道细胞型肝癌基于解剖结构的位置被分为2个主要范畴。肝内的胆管细胞型肝癌发生在肝组织细胞内，通常呈现为团块的病变，不伴有胆道阻塞或黄疸。导管型的肝胆细胞性肝癌出现在多数胆道中，换句话说就是胆总管，肝胆管，和左、右肝胆管直到次级胆管分支。Perihilar胆管癌，或Klatskin肿瘤，通常被分开考虑，但是基于它们的位置和描述被归类为导管胆管癌。这些病变可扩展到肝实质，而且还被分类为肝内或肝外。缺乏一致的惯例导致流行病学，自然历史及预后不准确的报告。在肝门病变中，the Bismuth分级被广泛带到外科手术中。肝内和导管胆管癌基于病理学可被进一步分类。这种分类方法被日本肝脏肿瘤以团块形成分为periductal浸润，导管内，或混合。同样，肝外胆管细胞性肝癌可进一步说成是硬化性的，结节状的，或乳突状的。【1】然而，这些临床和病理分类需要包含肝门病变的改变。胆道癌症的 TNM分级在临床实践中并没有用，因为T类别预后不同，例如，在T2和T3肿瘤分期中。【2】在最近的研究中，鉴于肿瘤的大小，病变的数目和血管侵袭的存在是影响预后的重要因素。【2】
流行病学:
在全世界这些癌症的发病率表现了一个明显的差异。在肝吸虫流行的区域，ICC的发病率非常高，例如，在泰国的Khon Kaen地区，胆管细胞型肝癌占所有癌症的85%以上。在美国，发病率在10万人中有3-8个患有此病。在世界的其他地方，ICC的发病率在最近数十年以每年大约9%的速度在增加。【3，4】然而，通过过去十年的观察结果，表明肿瘤的增加比率在接近平衡。流行病学报告中把ICC和肝细胞的恶性肿瘤混淆了在美国这些疾病准确的发生率的分析。导管型胆管细胞型肝癌的发生率没多大变化。据报道，相对于英国，在加拿大Manitoba省肝外的胆管细胞型肝癌的发生率是其的两倍多。【5】
这些疾病的发生率有种族和性别差异，对于肝外胆管细胞型肝癌在两性别的发生率相比较来说，【6】ICC的发病率男的比女的多。【6,7】相对于美国白种人来说，该病发生率在非洲裔美国人（1.5倍），美国印第安人和西班牙裔的美国人（1.8倍），亚裔美国人和太平洋岛民（2.5倍）在增加。总体来说，该病在男性中广泛流行，除了西班牙裔之外，其在女性中较流行。【7】在美国，ICC整体调整年龄后的死亡率最高的是美国印第安人/阿拉斯加原住民和亚洲/太平洋组。然而，对所有种族群体来说，死亡率的增加都是相似的，，每年的百分比变化大于3.5％，除了亚洲/太平洋岛民妇女，对他们来说，死亡率已略有下降。【7】据美国癌症协会，在美国，2008年期间，由肝外胆管细胞型肝癌引起的估计死亡人数，每年3340人胆管癌中，其中有62％发生在男性。【6】
危险因素：
胆管细胞型肝癌的几个危险因素已被证实。（表1）尽管这些危险因素有地理性差异，但是胆管细胞型肝癌与长期胆道感染和炎症有密切相关。有相应特点的风险因素包括肝吸虫感染，慢性病毒性肝炎，肝内胆管结石，胆总管囊肿，原发的的硬化性胆管炎（PSC）。
肝吸虫感染
无论华支睾吸虫或Opisthorchis viverrini侵染都会导致胆管细胞型肝癌的风险增加，这两个肝脏吸虫现在被世界卫生组织和国际研究癌症代理组织认为是1级致癌物质。ç吸虫感染在中国南部，日本，韩国，台湾流行，因为这些地区有进食生鱼或贝类的悠久传统。慢性重型寄生虫感染一般都和各种肝胆疾病相联系。华支睾寄生在胆管，引发炎症反应，导致了胆管恶性转化。感染华支睾吸虫的病人有较高的危险发展成胆管细胞型肝癌。最近对超过3000名韩国患者的分析中，胆管细胞型肝癌的发生率8.6％。【8】由于吡喹酮的使用，流行地区肝吸虫的发病率已经减少了。但是，这种情况并没有被根除，慢性感染仍然是这些地区的胆管癌的主要原因。ç吸虫检测有问题，因为鸡蛋的粪便检查的灵敏度低，而且皮内注射华支睾稀释抗原试验，可以与其它寄生虫发生交叉反应，如肺吸虫等寄生虫。【9】因此，诊断被错过的。成虫可以留在肝内胆管周围20至30年，造成慢性持续感染，【10】最后造成胆管癌。
表1 胆管癌的危险因素
肝吸虫(C sinensis, O viverrini)感染
原发性硬化性胆管炎
胆总管囊肿
乙型和丙型肝炎病毒感染
人类免疫缺陷病毒感染
肝硬化
毒素，包括酒精
林奇综合征
糖尿病
肥胖
在泰国和老挝，O viverrini非常流行。与C吸虫一样，人类摄入未煮熟含有传染性的囊蚴的鱼而感染。这种感染是与几个良性肝胆疾病有关，包括胆管炎，梗阻性黄疸，肝肿大，和胆囊。患胆管癌的风险取决于感染，【11】以前或现在接触感染的力度，宿主遗传多态性。【12】感染O viverrini人中，少于10％可能发展胆管癌。【13】然而，在该地区，除了泰国，其他癌症登记和统计是不适合其他许多的国家。因此，准确估计一个进展中胆管癌的风险很难。【14】在泰国，超过80％的胆管癌患者通过实时聚合酶链反应（PCR）技术测试阳性证明了O viverrini存在。【15】O viverrini重复感染引起DNA氧化损伤，如在胆管上皮细胞中的8-氧化- 7,8-二氢- 2-脱氧鸟苷（8- oxodG），其中它是致癌物质。发现尿中8 - oxodG的水平在胆管癌患者比在O viverrini感染患者和健康受试者中显着提高。吡喹酮是对O viverrini有效，可显著降低尿中8- oxodG水平。因此，尿中8- oxodG可能是一种有用的生物标志物来不但可以监视感染和肿瘤的治疗效果，而且还可监视肿瘤。【16】O viverrini反复感染会加速DNA损伤。【17】因此，减少胆管细胞肝癌的发生率，例如降低受感染鱼的消费，减少感染的预防策略，比把精力集中在治疗已确定的感染上的策略要显得更理性。
原发性硬化性胆管炎：
在西方国家，肝吸虫感染的发生率是相当低的，而且PSC是胆管癌的主要危险因素。PSC是一种慢性特发性不良的炎症为纤维化特点的伴有胆管狭窄的疾病。患胆管癌的危险从7％至40％变化。【18,19】PSC的持续时间与胆管癌的发展是不相关的，10年胆管癌的估计风险和20年的相类似。【19】在最近的一项研究中，PSC与胆管癌的诊断平均间隔为2.5年，所有的案例在3年内发展。目前还不清楚在这些患者中，胆管癌是否作为同步发生的条件或作为PSC后果。【20】
胆道先天畸形
患有胆总管囊肿，胆道的先天性囊性扩张的病人，有发展成恶性肿瘤的风险。同样，患有Caroli病或先天性肝纤维化的病人，这些发育异常可导致多个肝内囊肿的发生，这样的病人有发展胆管癌风险。
慢性病毒性肝炎
最近丙型肝炎病毒（HCV）感染已被认为是胆管癌的一个危险因素。在美国一项回顾性队列研究，丙型肝炎病毒感染与了胆管癌的风险的增加显著相关。虽然感染率仍然很低（每4个100,000人-年），丙型肝炎病毒感染的人群比未感染人群风险也增加了一倍以上。肝外胆管癌的风险并不增加。【21】一项自来日本的前瞻性研究表明平均随访7年的600患有丙型肝炎病毒肝硬化患者，其中有2.3％发展ICC，且比一般人群具有显著高风险发展为胆管癌。【22】虽然越来越多的证据支持丙型肝炎病毒蛋白在肝癌致癌作用，丙型肝炎病毒参与cholangiocarcinogenesis的作用机制不太清楚。丙型肝炎病毒核心蛋白可以改变肝门部胆管癌细胞的增殖和凋亡。【23】由于ICC与肝癌可能来自同一祖细胞，共同机制也许可以解释的恶性转化。【24】
乙型肝炎病毒（HBV）感染也是一个公认的危险因素。在乙肝病毒感染的流行的中国，其主要风险因素是HBV感染和肝内胆管结石。在ICC患者与对照组之间相比较，乙肝表面抗原（HBsAg）血清阳性率和肝内胆管结石从9％增加至48％和1％至5％。【25】在其他地区，如韩国，意大利和美国进行的研究中，患有ICC的乙肝表面抗原血清阳性患者介于0.2％至13％。【26-29】这就希望在高流行地区进行乙肝疫苗接种和筛选的策略，可能会导致胆管癌减少，这类似对这些战略在减少肝癌显著的效果。
肝内胆管结石
肝胆管结石和胆管癌之间的关系早就被认证了。【30】与肝内胆管结石相关的胆管癌患者中，其结石密切位于邻近或在肿瘤病灶内。癌变细胞扩散沿含结石的胆管管腔表面而侵入导管壁。通常在这些胆管内发现慢性增生性胆管炎的特点。【31】在这种环境中的广泛的分子改变其描述方式，如p16失活，环氧合酶（COX）的-2和前列腺素E2的增强表达，原癌基因c- Met的超表达，以及缺乏肿瘤如尾部相关的同源基因2的抑制。人们已经在癌前病变和胆管癌注意到这些改变。【32】大多数原发肝内胆管结石包含的胆红素钙结石;胆固醇结石虽然罕见，但其病例也被描述。【33】
酒精与毒素
某种暴露可能导致胆管癌的风险增加。多个病例对照分析报道胆管癌与酒精的使用之间有关联。【34,35】描述了使用二氧化钍（Thorotrast）医源性暴露后的几个胆管癌病例，二氧化钍（Thorotrast）是过去使用的一种造影剂。【36】暴露在毒素中可能与胆管癌的爆发有关，虽然缺乏令人信服的证据寻找任何可能的罪魁祸首，但其已在意大利，西弗吉尼亚州和不列颠哥伦比亚省有记载。
肝硬化与其它原因
先前在丹麦进行的大型队列研究肝硬化已经与胆管癌较高的发生率有关。【37】胆管癌的风险可能是由丙型肝炎病毒介导致肝硬化。其监测，流行病学和医疗保险数据库的最终结果的分析，与美国人口的若干危险因素建立关系。在肝外胆管癌和ICC的病例中，肝硬化和原发性胆汁性肝硬化明显比对照组显著普遍。【38】酒精性肝病，2型糖尿病，肥胖，和人类免疫缺陷病毒感染与胆管癌也有很大的关联。
胆管癌的筛选
根据不同的特定风险因素参与,胆管癌的寿命风险也不同。这些肿瘤通常是沉默的，或者与非特异性症状相关，经常诊断延误。虽然早期检测是需要提高生存率，但至今仍没有行之有效的筛选。在流行地区进行血清或大便化验肝吸虫及检测尿中8 oxodG水平可能是有希望的策略。一些肿瘤标志物可能支持胆管癌的诊断，但没有一个是敏感的，可以用于筛选。最常用的标志物糖类抗原19-9，癌胚抗原。然而，这些标志物的水平的升高可存在其他恶性肿瘤以及在如胆管炎和肝胆管结石等良性疾病中。此外，由于对治疗反应不佳，筛选胆管癌的价值是值得商榷。
发病机制
研究胆管癌的发病机制为在恶性肿瘤中慢性炎症上皮和感染的作用研究提供了一个范例。在胆汁相关的胆管癌中所涉及的致病机制可能是多方面的。胆道损伤是因为在由吸虫，代谢毒素的迁移和免疫病理过程造成机械性损伤的结果。【39】由肝脏吸虫代谢释放有毒物质可能会直接毒害或可能促进免疫反应，导致成纤维细胞过度增殖，转化生长因子（TGFs）【40】和金属蛋白酶过度表达。【41】寄生在宿主的吸虫诱发的炎症反应在调解胆道损伤的机制中进一步提供了周围巨噬细胞和上皮细胞的opisthorchis抗原的表达的证据。【42】随后的依赖性细胞因子激活效应细胞导致氧化应激，这会导致细胞毒性和增加突变。这种氧化应激会导致DNA损伤与错配修复系统和调节细胞凋亡机制异常。N -亚硝基化合物是导致胆管癌主要的致癌物质。感染Opisthorchis人较未感染的人似乎有一个高内源性亚硝化潜力，因此可以导致一氧化氮（NO）的生产和活化NO合酶（NOS）。在基因表达的解毒涉及人口为基础的变化致癌物质也可能有助于在流行地区如泰国，发生率较高，比nonendemic地区。【43】
胆汁成分
胆道上皮细胞癌变是一个多步骤的过程，涉及的改造从增生到不典型增生，最终癌变。慢性炎症细胞的损伤连同胆汁流动的部分阻塞导致胆汁淤滞及胆道细胞长期暴露于胆汁成分致癌的作用。从胆道损伤与炎症的患者胆汁中氧化型胆固醇含量增加，一种氧化胆固醇的衍生物。氧化型胆固醇和胆汁酸，例如脱氧胆酸等，可通过促进诱导的COX- 2的表达，反式激活表皮生长因子受体（EGFR），抑制E - cadherin的，并阻止骨髓细胞的抗白血病蛋白1(Mcl-1)的退化，来促进致癌作用。【44,45】在实验诱发的胆汁淤积中，谷胱甘肽和谷胱甘肽合成必需的酶的在胆汁中减少的水平。谷胱甘肽参与许多分子的解毒和防御氧化应激。因此，GSH含量的改变，可能会导致DNA损伤和放松管制患有慢性胆道疾病患者的细胞凋亡。[46]
遗传和表达遗传异常
胆管上皮细胞的恶性转化，是伴随着几个分子和基因的变异。自主增长的信号分子，如肝细胞生长因子（HGF）/ MET，白细胞介素（IL）-6，C- erbB2的，K - ras基因（20％-50％），BRAF的，和COX - 2，激活负责异常的细胞增殖和生存。DNA错配修复，如微卫星不稳定性，异常，增加遗传损害的风险，无限增殖化是胆管细胞介导的端粒酶活性的调制.47在胆管癌中一些肿瘤抑制基因失活，例如，在胆管癌细胞（20％-70％）中，p53是通常丢失因为杂合性的丢失或失活突变，因为，p16INK4a是经常因为启动子甲基化而沉默。p16基因的失活，加上缺乏对p21WAF1/CIP1，p27Kip1的，和p57KIP2，cyclin D1的水平的提高，是细胞周期调节失调的原因。在胆管癌细胞癌中细胞凋亡的调控的异常，是因为抗凋亡蛋白如BCL2，Bclxl，和Mcl - 1的超表达。具体的粘蛋白抗原的表达谱已与预测值相联系。E-钙粘蛋白和连环蛋白的丢失有利于浸润和转移。胆管癌的增长可能会有助于增加血管生成介导的血管内皮生长因子过度表达COX - 2和TGF-β1。[48,49]
细胞因子介导的信号通路
一些细胞因子或生长因子，如IL- 6，肝细胞生长因子，TGF- α，血管内皮生长因子，C- erbB2的，异构的IgA和白细胞抑制因子，是已知的通过自分泌或旁分泌致胆汁细胞有丝分裂或增殖作用的效果。胆道细胞的恶性转化的与一个组成生产的IL - 6成分相关，表现出积极的细胞质immunohisotchemical染色和IL - 6的信使RNA和蛋白在胆管癌细胞的过度表达。【50】在炎症介导的癌变中，这条生产被其他炎性细胞因子显着增强，如肿瘤坏死因子α和IL- 1，是复杂的旁分泌-自分泌刺激作用的结果。【51】此外，对肿瘤细胞的IL- 6受体的表达使细胞如基质，和免疫细胞。对周围环境来源的外源性IL- 6超敏感。【51,52】正常的和恶性胆管对IL-6刺激的反应不同，p38丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）的异常表达在后者。【51，53-55】IL-6信号调节基因表达和维持的有丝分裂信号，通过不同的机制促进胆管癌细胞的生长和生存。【55】这些影响中有些是通过小分子RNA，小的非编码RNA调控基因表达的调节的产生。在体外和动物模型证明，IL - 6的超表达来减少miR- 370的的表达，导致p38 MAPK的激活增强。【56】其他疾病模型，IL - 6表达是由小分子RNA调节，在胆管癌中表明一个循环回路可能是因为IL- 6持续表达。IL- 6可能通过增加DNA甲基转移酶1的表达改变对胆管癌细胞的甲基化状态，但这样导致了oncosuppressor基因甲基化介导的沉默和促进细胞增殖和生存的结果。【57】此外，IL- 6通过P38和STAT3依赖的抗凋亡蛋白Mcl - 1的调制介导胆管癌细胞化疗耐药。【54,55】总之，这些数据表明，IL - 6的信号起着核心作用在胆管癌的致癌作用中，并提供评价IL - 6的目标剂作为增敏剂或有用的细胞毒性药物治疗胆管癌的基本原理。
氧化损伤和DNA损伤
胆道损伤的原因多种多样，引起炎性细胞的补充和炎性细胞因子的释放，从而通过诱导一氧化氮合酶增加NO的生成。NO可能有利于致癌基因突变的可能性，可能通过caspase9亚硝基作用抑制细胞凋亡，并抑制胆管细胞离子转运可能导致胆管胆汁淤积。【58】所有这方面的证据证实，胆管癌的发病机制是增强炎症介质介导的致癌信号。最近的调查结果显示也支持胆管癌炎症的相关性，患者的中性粒细胞，淋巴细胞比例大于5有较大的肿瘤具有肝内卫星病灶，微血管浸润和淋巴结受累。这个比例还预测较差的整体和无病生存率接受根治性手术患者。该指数可能反映了一个较弱的淋巴细胞介导的对肿瘤免疫反应和循环产生细胞因子的浓缩及瘤体内的中性粒细胞，可以增强肿瘤细胞的生长。【59】
诊断
临床表现
怀疑胆管癌可能会提出几种不同的临床情况（表2）。ICCs的通常是目前作为一个肝脏内的肿块，可无症状直到他们发展。导管癌，可能是由于胆道梗阻，往往伴有黄疸症状。因为这些癌症沿胆道扩散趋势，他们也可能是在诊断时更广泛。
危险因素分析
评估肝吸虫感染肝吸虫流行的地区，可以使用粪便的研究，以寻找虫卵。基于PCR技术能够放大直接取自虫卵吸虫的DNA，比标准的粪便样本的镜检有一个更好的灵敏度和特异性。【60】使用这些或其他类似的非侵入性检测可能有助于诊断肝吸虫分布的流行病学调查以及可能使个人或人群为基础的有针对性的方法。在已知的溃疡性结肠炎患者，胆汁淤积，腹部影像，超声检查，或胆道造影血清标志物的评价可能是有用的的诊断PSC的。
诊断性研究
肿瘤标志物的组合，成像和细胞学研究可用于诊断胆管癌（见表1）。其诊断是困难的，尤其是在可能有胆道狭窄潜在的PSC的患者。在ICC患者，活检可以揭示腺癌，这可能会促使评估和排除潜在的其他原发部位。
表2
应提出怀疑胆管癌的临床情况
黄疸，全身性疾病，减肥的患者与已知的危险因素，如肝吸虫感染，PSC，和肝内胆管结石
肝吸虫流行地区的黄疸或全身性疾病患者
胆管狭窄引起黄疸
4.肝内的肿块
表1
胆管癌的诊断试验
诊断试验 敏感性（%）
肿瘤标志物
CA19-9 80-90
CEA 30
放射学
电脑断层扫描 50-60
磁共振成像 50-90
导管内超声 89-95
内窥镜
造影和采样 45-75
核医学
正电子发射断层扫描 85（浸润性CCA是18
细胞学分析
常规细胞学 16-68
数字成像分析 44
荧光原位杂交 43
缩写：CA，糖类抗原;CCA，胆管癌; CEA，癌胚抗原。
治疗
外科手术
胆管癌的生存率是极其低的，平均5年生存率率约为5％。在选定的手术切除或移植可以治疗的病人中有没有，血管侵犯，或肝有限可切除疾病的蔓延的远处扩散的证据。可能会适当探索评估可切除性导管癌患者。对于ICC患者，肝切除术比较恰当。报告结果显示5年生存率变化范围从10-40％。虽然近年来最近的一系列提示结果有所改善，但变量的分类和不同的患者人群导致解释困难。肝移植是适合于极少数的小范围的个人且早期疾病，只在全球少数中心提供。移植和切除都不是适合于个人与术前影像学或内镜超声检查门静脉或肝动脉入侵的证据。没有证据表明margin-negative 切除后的辅助治疗是有益的。
光动力疗法
光动力疗法包括静脉注射光敏剂随着内镜递送在特定波长的光，从而导致肿瘤由于氧化损伤的细胞死亡。使用这种方法与支架置入术与单独支架置入术相比，可提高生存率。光动力疗法，应考虑为局部晚期疾病患者，但它不是广泛使用。
医疗
胆管癌是对化疗药物高度耐药。然而，对于晚期胆管癌患者全身化疗可能被认为与最佳支持治疗相比可能会有一些的好处。【61】文献是有限的，和几个涉及多种类型的肿瘤组成小系列的。各种化疗药物，给药方案，并组合测试，与整体的可怜的生存率的改善。5 - 氟尿嘧啶，吉西他滨，奥沙利铂，和多西紫杉醇作为大部分用的单药。【62】一个最近的3期临床试验评价吉西他滨，顺铂的组合，表明这个组合要优于单药化疗，具有较高的反应率和延长总生存期，在组合中达到11.7个月。根据这些数据，吉西他滨，顺铂，应视为标准治疗局部晚期和转移性胆管癌。【63】正在探索一些新的分子靶向药物和生物制剂治疗胆管癌。
姑息治疗
胆道梗阻的患者，减压可能会有所帮助。胆汁淤积肝功能障碍和胆汁性肝硬化可能会迅速出现在未减轻的阻塞患者。然而，符合手术的病人候选人支架的位置可能会干扰可切除性的术前评估和术中确定肿瘤范围。
防治
在肝吸虫病高流行的地区，以化学预防的最佳方法包括适当的公共健康措施和教育，以减少肝吸虫病的影响和发病率。但是，估计有40万至50万东南亚人可能感染，并可能作为被根除的对象。虽然减少食用未煮熟的鱼可能是一种有效的策略，这些文化和传统习俗根深蒂固，很难改变。主动监测吸虫感染的和使用化疗消除潜在的干预可降低胆管癌的发展，但这种化学预防的做法没有评估的减少胆管癌的发病率功效。
在西方，化学预防策略与PSC的患者，可考虑谁拥有更高频率的胆管癌，并可能与肠道炎症性疾病或大肠癌相联系。熊去氧胆酸（UDCA）是亲水性胆盐可保护胆管树，稳定胆管上皮细胞和肝细胞的细胞膜，增加肝脏胆汁流量，从而减少肝内胆汁淤滞和有毒胆盐的曝光时间。【64】熊去氧胆酸似乎也施加一个绞痛黏膜的保护作用，减少去氧胆酸的粪便浓度。【65】熊去氧胆酸已评估作为一个潜在的PSC的化学预防措施，但在减少肿瘤的形成率没有任何明显受益的疗效。【20，66】在随机试验进一步评价是必要的。
以化学预防的新方法，可以从分子发病的基础上发现新的见解。例如，表皮生长因子受体基因位于染色体短臂7。如果他们有一个风险较高的胆管癌，PSC患者的显示7号染色体三体和/或表皮生长因子受体在胆管上皮细胞的表达与可适当考虑使用表皮生长因子受体阻滞剂的化学预防。在肝外胆管癌中COX- 2过度表达和COX - 2抑制剂可以在此类患者中可能是有用的化学预防剂。【67】
胆管癌面临的挑战
胆管癌预后有一个令人沮丧的，几乎总是不治之症，因为它是目前采用的手术或药物难干预。一个主要限制在管理胆管癌其病理学已定义不清的疾病，这限制可从流行病学研究，并取得了不同的管理策略的结果难以比较的信息。胆道癌的肿瘤学试验，例如，通常包括肝内和肝外恶性肿瘤。临床上有用的分类系统从不同的危险因素，发病机制和临床行为，分开这2种不同的疾病，是必要的。胆管癌的危险因素有很大的不同，主要传染在东亚和在西方是非感染性的。因此，尽管共享的发病机制，这种肿瘤的临床表现和管理的显示区域差异。调查炎症介质和胆管癌的发病过程中的作用很可能是有益的，考虑到胆管癌胆道慢性炎症的共同参与。有关的流行病学趋势是，因为它们显示了在全球发病率和死亡率增加，但疾病在研究资助机构和公共卫生管理者之间所获得兴趣不大，而且它在西方仍然是作为一个意义不大的罕见疾病。在当前的治疗胆管癌的管理和方法，无论从个人的角度，以及从公共健康的角度来看面临许多挑战。
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摘要出处：cholangiocarcinoma. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2002;
概述：
最近研究表明胆管细胞型肝癌发病率有总体增加的趋势，稀有的恶性肿瘤具有胆道细胞的形态学特征。这些侵袭性的没有充分了解的恶性肿瘤残余大部分不能治愈。起因于肝吸虫感染或其他原因引起胆道炎症的是胆道细胞型肝癌的明确的危险因素。最近研究探寻过炎症介质与胆道致癌作用的关系，提供了有关分子和基因扰动胆道细胞性肝癌的发病机理的深刻理解。
分类：
胆道细胞型肝癌基于解剖结构的位置被分为2个主要范畴。肝内的胆管细胞型肝癌发生在肝组织细胞内，通常呈现为团块的病变，不伴有胆道阻塞或黄疸。导管型的肝胆细胞性肝癌出现在多数胆道中，换句话说就是胆总管，肝胆管，和左、右肝胆管直到次级胆管分支。Perihilar胆管癌，或Klatskin肿瘤，通常被分开考虑，但是基于它们的位置和描述被归类为导管胆管癌。这些病变可扩展到肝实质，而且还被分类为肝内或肝外。缺乏一致的惯例导致流行病学，自然历史及预后不准确的报告。在肝门病变中，the Bismuth分级被广泛带到外科手术中。肝内和导管胆管癌基于病理学可被进一步分类。这种分类方法被日本肝脏肿瘤以团块形成分为periductal浸润，导管内，或混合。同样，肝外胆管细胞性肝癌可进一步说成是硬化性的，结节状的，或乳突状的。【1】然而，这些临床和病理分类需要包含肝门病变的改变。胆道癌症的 TNM分级在临床实践中并没有用，因为T类别预后不同，例如，在T2和T3肿瘤分期中。【2】在最近的研究中，鉴于肿瘤的大小，病变的数目和血管侵袭的存在是影响预后的重要因素。【2】
流行病学:
在全世界这些癌症的发病率表现了一个明显的差异。在肝吸虫流行的区域，ICC的发病率非常高，例如，在泰国的Khon Kaen地区，胆管细胞型肝癌占所有癌症的85%以上。在美国，发病率在10万人中有3-8个患有此病。在世界的其他地方，ICC的发病率在最近数十年以每年大约9%的速度在增加。【3，4】然而，通过过去十年的观察结果，表明肿瘤的增加比率在接近平衡。流行病学报告中把ICC和肝细胞的恶性肿瘤混淆了在美国这些疾病准确的发生率的分析。导管型胆管细胞型肝癌的发生率没多大变化。据报道，相对于英国，在加拿大Manitoba省肝外的胆管细胞型肝癌的发生率是其的两倍多。【5】
这些疾病的发生率有种族和性别差异，对于肝外胆管细胞型肝癌在两性别的发生率相比较来说，【6】ICC的发病率男的比女的多。【6,7】相对于美国白种人来说，该病发生率在非洲裔美国人（1.5倍），美国印第安人和西班牙裔的美国人（1.8倍），亚裔美国人和太平洋岛民（2.5倍）在增加。总体来说，该病在男性中广泛流行，除了西班牙裔之外，其在女性中较流行。【7】在美国，ICC整体调整年龄后的死亡率最高的是美国印第安人/阿拉斯加原住民和亚洲/太平洋组。然而，对所有种族群体来说，死亡率的增加都是相似的，，每年的百分比变化大于3.5％，除了亚洲/太平洋岛民妇女，对他们来说，死亡率已略有下降。【7】据美国癌症协会，在美国，2008年期间，由肝外胆管细胞型肝癌引起的估计死亡人数，每年3340人胆管癌中，其中有62％发生在男性。【6】
危险因素：
胆管细胞型肝癌的几个危险因素已被证实。（表1）尽管这些危险因素有地理性差异，但是胆管细胞型肝癌与长期胆道感染和炎症有密切相关。有相应特点的风险因素包括肝吸虫感染，慢性病毒性肝炎，肝内胆管结石，胆总管囊肿，原发的的硬化性胆管炎（PSC）。
肝吸虫感染
无论华支睾吸虫或Opisthorchis viverrini侵染都会导致胆管细胞型肝癌的风险增加，这两个肝脏吸虫现在被世界卫生组织和国际研究癌症代理组织认为是1级致癌物质。ç吸虫感染在中国南部，日本，韩国，台湾流行，因为这些地区有进食生鱼或贝类的悠久传统。慢性重型寄生虫感染一般都和各种肝胆疾病相联系。华支睾寄生在胆管，引发炎症反应，导致了胆管恶性转化。感染华支睾吸虫的病人有较高的危险发展成胆管细胞型肝癌。最近对超过3000名韩国患者的分析中，胆管细胞型肝癌的发生率8.6％。【8】由于吡喹酮的使用，流行地区肝吸虫的发病率已经减少了。但是，这种情况并没有被根除，慢性感染仍然是这些地区的胆管癌的主要原因。ç吸虫检测有问题，因为鸡蛋的粪便检查的灵敏度低，而且皮内注射华支睾稀释抗原试验，可以与其它寄生虫发生交叉反应，如肺吸虫等寄生虫。【9】因此，诊断被错过的。成虫可以留在肝内胆管周围20至30年，造成慢性持续感染，【10】最后造成胆管癌。
表1 胆管癌的危险因素
肝吸虫(C sinensis, O viverrini)感染
原发性硬化性胆管炎
胆总管囊肿
乙型和丙型肝炎病毒感染
人类免疫缺陷病毒感染
肝硬化
毒素，包括酒精
林奇综合征
糖尿病
肥胖
在泰国和老挝，O viverrini非常流行。与C吸虫一样，人类摄入未煮熟含有传染性的囊蚴的鱼而感染。这种感染是与几个良性肝胆疾病有关，包括胆管炎，梗阻性黄疸，肝肿大，和胆囊。患胆管癌的风险取决于感染，【11】以前或现在接触感染的力度，宿主遗传多态性。【12】感染O viverrini人中，少于10％可能发展胆管癌。【13】然而，在该地区，除了泰国，其他癌症登记和统计是不适合其他许多的国家。因此，准确估计一个进展中胆管癌的风险很难。【14】在泰国，超过80％的胆管癌患者通过实时聚合酶链反应（PCR）技术测试阳性证明了O viverrini存在。【15】O viverrini重复感染引起DNA氧化损伤，如在胆管上皮细胞中的8-氧化- 7,8-二氢- 2-脱氧鸟苷（8- oxodG），其中它是致癌物质。发现尿中8 - oxodG的水平在胆管癌患者比在O viverrini感染患者和健康受试者中显着提高。吡喹酮是对O viverrini有效，可显著降低尿中8- oxodG水平。因此，尿中8- oxodG可能是一种有用的生物标志物来不但可以监视感染和肿瘤的治疗效果，而且还可监视肿瘤。【16】O viverrini反复感染会加速DNA损伤。【17】因此，减少胆管细胞肝癌的发生率，例如降低受感染鱼的消费，减少感染的预防策略，比把精力集中在治疗已确定的感染上的策略要显得更理性。
原发性硬化性胆管炎：
在西方国家，肝吸虫感染的发生率是相当低的，而且PSC是胆管癌的主要危险因素。PSC是一种慢性特发性不良的炎症为纤维化特点的伴有胆管狭窄的疾病。患胆管癌的危险从7％至40％变化。【18,19】PSC的持续时间与胆管癌的发展是不相关的，10年胆管癌的估计风险和20年的相类似。【19】在最近的一项研究中，PSC与胆管癌的诊断平均间隔为2.5年，所有的案例在3年内发展。目前还不清楚在这些患者中，胆管癌是否作为同步发生的条件或作为PSC后果。【20】
胆道先天畸形
患有胆总管囊肿，胆道的先天性囊性扩张的病人，有发展成恶性肿瘤的风险。同样，患有Caroli病或先天性肝纤维化的病人，这些发育异常可导致多个肝内囊肿的发生，这样的病人有发展胆管癌风险。
慢性病毒性肝炎
最近丙型肝炎病毒（HCV）感染已被认为是胆管癌的一个危险因素。在美国一项回顾性队列研究，丙型肝炎病毒感染与了胆管癌的风险的增加显著相关。虽然感染率仍然很低（每4个100,000人-年），丙型肝炎病毒感染的人群比未感染人群风险也增加了一倍以上。肝外胆管癌的风险并不增加。【21】一项自来日本的前瞻性研究表明平均随访7年的600患有丙型肝炎病毒肝硬化患者，其中有2.3％发展ICC，且比一般人群具有显著高风险发展为胆管癌。【22】虽然越来越多的证据支持丙型肝炎病毒蛋白在肝癌致癌作用，丙型肝炎病毒参与cholangiocarcinogenesis的作用机制不太清楚。丙型肝炎病毒核心蛋白可以改变肝门部胆管癌细胞的增殖和凋亡。【23】由于ICC与肝癌可能来自同一祖细胞，共同机制也许可以解释的恶性转化。【24】
乙型肝炎病毒（HBV）感染也是一个公认的危险因素。在乙肝病毒感染的流行的中国，其主要风险因素是HBV感染和肝内胆管结石。在ICC患者与对照组之间相比较，乙肝表面抗原（HBsAg）血清阳性率和肝内胆管结石从9％增加至48％和1％至5％。【25】在其他地区，如韩国，意大利和美国进行的研究中，患有ICC的乙肝表面抗原血清阳性患者介于0.2％至13％。【26-29】这就希望在高流行地区进行乙肝疫苗接种和筛选的策略，可能会导致胆管癌减少，这类似对这些战略在减少肝癌显著的效果。
肝内胆管结石
肝胆管结石和胆管癌之间的关系早就被认证了。【30】与肝内胆管结石相关的胆管癌患者中，其结石密切位于邻近或在肿瘤病灶内。癌变细胞扩散沿含结石的胆管管腔表面而侵入导管壁。通常在这些胆管内发现慢性增生性胆管炎的特点。【31】在这种环境中的广泛的分子改变其描述方式，如p16失活，环氧合酶（COX）的-2和前列腺素E2的增强表达，原癌基因c- Met的超表达，以及缺乏肿瘤如尾部相关的同源基因2的抑制。人们已经在癌前病变和胆管癌注意到这些改变。【32】大多数原发肝内胆管结石包含的胆红素钙结石;胆固醇结石虽然罕见，但其病例也被描述。【33】
酒精与毒素
某种暴露可能导致胆管癌的风险增加。多个病例对照分析报道胆管癌与酒精的使用之间有关联。【34,35】描述了使用二氧化钍（Thorotrast）医源性暴露后的几个胆管癌病例，二氧化钍（Thorotrast）是过去使用的一种造影剂。【36】暴露在毒素中可能与胆管癌的爆发有关，虽然缺乏令人信服的证据寻找任何可能的罪魁祸首，但其已在意大利，西弗吉尼亚州和不列颠哥伦比亚省有记载。
肝硬化与其它原因
先前在丹麦进行的大型队列研究肝硬化已经与胆管癌较高的发生率有关。【37】胆管癌的风险可能是由丙型肝炎病毒介导致肝硬化。其监测，流行病学和医疗保险数据库的最终结果的分析，与美国人口的若干危险因素建立关系。在肝外胆管癌和ICC的病例中，肝硬化和原发性胆汁性肝硬化明显比对照组显著普遍。【38】酒精性肝病，2型糖尿病，肥胖，和人类免疫缺陷病毒感染与胆管癌也有很大的关联。
胆管癌的筛选
根据不同的特定风险因素参与,胆管癌的寿命风险也不同。这些肿瘤通常是沉默的，或者与非特异性症状相关，经常诊断延误。虽然早期检测是需要提高生存率，但至今仍没有行之有效的筛选。在流行地区进行血清或大便化验肝吸虫及检测尿中8 oxodG水平可能是有希望的策略。一些肿瘤标志物可能支持胆管癌的诊断，但没有一个是敏感的，可以用于筛选。最常用的标志物糖类抗原19-9，癌胚抗原。然而，这些标志物的水平的升高可存在其他恶性肿瘤以及在如胆管炎和肝胆管结石等良性疾病中。此外，由于对治疗反应不佳，筛选胆管癌的价值是值得商榷。
发病机制
研究胆管癌的发病机制为在恶性肿瘤中慢性炎症上皮和感染的作用研究提供了一个范例。在胆汁相关的胆管癌中所涉及的致病机制可能是多方面的。胆道损伤是因为在由吸虫，代谢毒素的迁移和免疫病理过程造成机械性损伤的结果。【39】由肝脏吸虫代谢释放有毒物质可能会直接毒害或可能促进免疫反应，导致成纤维细胞过度增殖，转化生长因子（TGFs）【40】和金属蛋白酶过度表达。【41】寄生在宿主的吸虫诱发的炎症反应在调解胆道损伤的机制中进一步提供了周围巨噬细胞和上皮细胞的opisthorchis抗原的表达的证据。【42】随后的依赖性细胞因子激活效应细胞导致氧化应激，这会导致细胞毒性和增加突变。这种氧化应激会导致DNA损伤与错配修复系统和调节细胞凋亡机制异常。N -亚硝基化合物是导致胆管癌主要的致癌物质。感染Opisthorchis人较未感染的人似乎有一个高内源性亚硝化潜力，因此可以导致一氧化氮（NO）的生产和活化NO合酶（NOS）。在基因表达的解毒涉及人口为基础的变化致癌物质也可能有助于在流行地区如泰国，发生率较高，比nonendemic地区。【43】
胆汁成分
胆道上皮细胞癌变是一个多步骤的过程，涉及的改造从增生到不典型增生，最终癌变。慢性炎症细胞的损伤连同胆汁流动的部分阻塞导致胆汁淤滞及胆道细胞长期暴露于胆汁成分致癌的作用。从胆道损伤与炎症的患者胆汁中氧化型胆固醇含量增加，一种氧化胆固醇的衍生物。氧化型胆固醇和胆汁酸，例如脱氧胆酸等，可通过促进诱导的COX- 2的表达，反式激活表皮生长因子受体（EGFR），抑制E - cadherin的，并阻止骨髓细胞的抗白血病蛋白1(Mcl-1)的退化，来促进致癌作用。【44,45】在实验诱发的胆汁淤积中，谷胱甘肽和谷胱甘肽合成必需的酶的在胆汁中减少的水平。谷胱甘肽参与许多分子的解毒和防御氧化应激。因此，GSH含量的改变，可能会导致DNA损伤和放松管制患有慢性胆道疾病患者的细胞凋亡。[46]
遗传和表达遗传异常
胆管上皮细胞的恶性转化，是伴随着几个分子和基因的变异。自主增长的信号分子，如肝细胞生长因子（HGF）/ MET，白细胞介素（IL）-6，C- erbB2的，K - ras基因（20％-50％），BRAF的，和COX - 2，激活负责异常的细胞增殖和生存。DNA错配修复，如微卫星不稳定性，异常，增加遗传损害的风险，无限增殖化是胆管细胞介导的端粒酶活性的调制.47在胆管癌中一些肿瘤抑制基因失活，例如，在胆管癌细胞（20％-70％）中，p53是通常丢失因为杂合性的丢失或失活突变，因为，p16INK4a是经常因为启动子甲基化而沉默。p16基因的失活，加上缺乏对p21WAF1/CIP1，p27Kip1的，和p57KIP2，cyclin D1的水平的提高，是细胞周期调节失调的原因。在胆管癌细胞癌中细胞凋亡的调控的异常，是因为抗凋亡蛋白如BCL2，Bclxl，和Mcl - 1的超表达。具体的粘蛋白抗原的表达谱已与预测值相联系。E-钙粘蛋白和连环蛋白的丢失有利于浸润和转移。胆管癌的增长可能会有助于增加血管生成介导的血管内皮生长因子过度表达COX - 2和TGF-β1。[48,49]
细胞因子介导的信号通路
一些细胞因子或生长因子，如IL- 6，肝细胞生长因子，TGF- α，血管内皮生长因子，C- erbB2的，异构的IgA和白细胞抑制因子，是已知的通过自分泌或旁分泌致胆汁细胞有丝分裂或增殖作用的效果。胆道细胞的恶性转化的与一个组成生产的IL - 6成分相关，表现出积极的细胞质immunohisotchemical染色和IL - 6的信使RNA和蛋白在胆管癌细胞的过度表达。【50】在炎症介导的癌变中，这条生产被其他炎性细胞因子显着增强，如肿瘤坏死因子α和IL- 1，是复杂的旁分泌-自分泌刺激作用的结果。【51】此外，对肿瘤细胞的IL- 6受体的表达使细胞如基质，和免疫细胞。对周围环境来源的外源性IL- 6超敏感。【51,52】正常的和恶性胆管对IL-6刺激的反应不同，p38丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）的异常表达在后者。【51，53-55】IL-6信号调节基因表达和维持的有丝分裂信号，通过不同的机制促进胆管癌细胞的生长和生存。【55】这些影响中有些是通过小分子RNA，小的非编码RNA调控基因表达的调节的产生。在体外和动物模型证明，IL - 6的超表达来减少miR- 370的的表达，导致p38 MAPK的激活增强。【56】其他疾病模型，IL - 6表达是由小分子RNA调节，在胆管癌中表明一个循环回路可能是因为IL- 6持续表达。IL- 6可能通过增加DNA甲基转移酶1的表达改变对胆管癌细胞的甲基化状态，但这样导致了oncosuppressor基因甲基化介导的沉默和促进细胞增殖和生存的结果。【57】此外，IL- 6通过P38和STAT3依赖的抗凋亡蛋白Mcl - 1的调制介导胆管癌细胞化疗耐药。【54,55】总之，这些数据表明，IL - 6的信号起着核心作用在胆管癌的致癌作用中，并提供评价IL - 6的目标剂作为增敏剂或有用的细胞毒性药物治疗胆管癌的基本原理。
氧化损伤和DNA损伤
胆道损伤的原因多种多样，引起炎性细胞的补充和炎性细胞因子的释放，从而通过诱导一氧化氮合酶增加NO的生成。NO可能有利于致癌基因突变的可能性，可能通过caspase9亚硝基作用抑制细胞凋亡，并抑制胆管细胞离子转运可能导致胆管胆汁淤积。【58】所有这方面的证据证实，胆管癌的发病机制是增强炎症介质介导的致癌信号。最近的调查结果显示也支持胆管癌炎症的相关性，患者的中性粒细胞，淋巴细胞比例大于5有较大的肿瘤具有肝内卫星病灶，微血管浸润和淋巴结受累。这个比例还预测较差的整体和无病生存率接受根治性手术患者。该指数可能反映了一个较弱的淋巴细胞介导的对肿瘤免疫反应和循环产生细胞因子的浓缩及瘤体内的中性粒细胞，可以增强肿瘤细胞的生长。【59】
诊断
临床表现
怀疑胆管癌可能会提出几种不同的临床情况（表2）。ICCs的通常是目前作为一个肝脏内的肿块，可无症状直到他们发展。导管癌，可能是由于胆道梗阻，往往伴有黄疸症状。因为这些癌症沿胆道扩散趋势，他们也可能是在诊断时更广泛。
危险因素分析
评估肝吸虫感染肝吸虫流行的地区，可以使用粪便的研究，以寻找虫卵。基于PCR技术能够放大直接取自虫卵吸虫的DNA，比标准的粪便样本的镜检有一个更好的灵敏度和特异性。【60】使用这些或其他类似的非侵入性检测可能有助于诊断肝吸虫分布的流行病学调查以及可能使个人或人群为基础的有针对性的方法。在已知的溃疡性结肠炎患者，胆汁淤积，腹部影像，超声检查，或胆道造影血清标志物的评价可能是有用的的诊断PSC的。
诊断性研究
肿瘤标志物的组合，成像和细胞学研究可用于诊断胆管癌（见表1）。其诊断是困难的，尤其是在可能有胆道狭窄潜在的PSC的患者。在ICC患者，活检可以揭示腺癌，这可能会促使评估和排除潜在的其他原发部位。
表2
应提出怀疑胆管癌的临床情况
黄疸，全身性疾病，减肥的患者与已知的危险因素，如肝吸虫感染，PSC，和肝内胆管结石
肝吸虫流行地区的黄疸或全身性疾病患者
胆管狭窄引起黄疸
4.肝内的肿块
表1
胆管癌的诊断试验
诊断试验 敏感性（%）
肿瘤标志物
CA19-9 80-90
CEA 30
放射学
电脑断层扫描 50-60
磁共振成像 50-90
导管内超声 89-95
内窥镜
造影和采样 45-75
核医学
正电子发射断层扫描 85（浸润性CCA是18
细胞学分析
常规细胞学 16-68
数字成像分析 44
荧光原位杂交 43
缩写：CA，糖类抗原;CCA，胆管癌; CEA，癌胚抗原。
治疗
外科手术
胆管癌的生存率是极其低的，平均5年生存率率约为5％。在选定的手术切除或移植可以治疗的病人中有没有，血管侵犯，或肝有限可切除疾病的蔓延的远处扩散的证据。可能会适当探索评估可切除性导管癌患者。对于ICC患者，肝切除术比较恰当。报告结果显示5年生存率变化范围从10-40％。虽然近年来最近的一系列提示结果有所改善，但变量的分类和不同的患者人群导致解释困难。肝移植是适合于极少数的小范围的个人且早期疾病，只在全球少数中心提供。移植和切除都不是适合于个人与术前影像学或内镜超声检查门静脉或肝动脉入侵的证据。没有证据表明margin-negative 切除后的辅助治疗是有益的。
光动力疗法
光动力疗法包括静脉注射光敏剂随着内镜递送在特定波长的光，从而导致肿瘤由于氧化损伤的细胞死亡。使用这种方法与支架置入术与单独支架置入术相比，可提高生存率。光动力疗法，应考虑为局部晚期疾病患者，但它不是广泛使用。
医疗
胆管癌是对化疗药物高度耐药。然而，对于晚期胆管癌患者全身化疗可能被认为与最佳支持治疗相比可能会有一些的好处。【61】文献是有限的，和几个涉及多种类型的肿瘤组成小系列的。各种化疗药物，给药方案，并组合测试，与整体的可怜的生存率的改善。5 - 氟尿嘧啶，吉西他滨，奥沙利铂，和多西紫杉醇作为大部分用的单药。【62】一个最近的3期临床试验评价吉西他滨，顺铂的组合，表明这个组合要优于单药化疗，具有较高的反应率和延长总生存期，在组合中达到11.7个月。根据这些数据，吉西他滨，顺铂，应视为标准治疗局部晚期和转移性胆管癌。【63】正在探索一些新的分子靶向药物和生物制剂治疗胆管癌。
姑息治疗
胆道梗阻的患者，减压可能会有所帮助。胆汁淤积肝功能障碍和胆汁性肝硬化可能会迅速出现在未减轻的阻塞患者。然而，符合手术的病人候选人支架的位置可能会干扰可切除性的术前评估和术中确定肿瘤范围。
防治
在肝吸虫病高流行的地区，以化学预防的最佳方法包括适当的公共健康措施和教育，以减少肝吸虫病的影响和发病率。但是，估计有40万至50万东南亚人可能感染，并可能作为被根除的对象。虽然减少食用未煮熟的鱼可能是一种有效的策略，这些文化和传统习俗根深蒂固，很难改变。主动监测吸虫感染的和使用化疗消除潜在的干预可降低胆管癌的发展，但这种化学预防的做法没有评估的减少胆管癌的发病率功效。
在西方，化学预防策略与PSC的患者，可考虑谁拥有更高频率的胆管癌，并可能与肠道炎症性疾病或大肠癌相联系。熊去氧胆酸（UDCA）是亲水性胆盐可保护胆管树，稳定胆管上皮细胞和肝细胞的细胞膜，增加肝脏胆汁流量，从而减少肝内胆汁淤滞和有毒胆盐的曝光时间。【64】熊去氧胆酸似乎也施加一个绞痛黏膜的保护作用，减少去氧胆酸的粪便浓度。【65】熊去氧胆酸已评估作为一个潜在的PSC的化学预防措施，但在减少肿瘤的形成率没有任何明显受益的疗效。【20，66】在随机试验进一步评价是必要的。
以化学预防的新方法，可以从分子发病的基础上发现新的见解。例如，表皮生长因子受体基因位于染色体短臂7。如果他们有一个风险较高的胆管癌，PSC患者的显示7号染色体三体和/或表皮生长因子受体在胆管上皮细胞的表达与可适当考虑使用表皮生长因子受体阻滞剂的化学预防。在肝外胆管癌中COX- 2过度表达和COX - 2抑制剂可以在此类患者中可能是有用的化学预防剂。【67】
胆管癌面临的挑战
胆管癌预后有一个令人沮丧的，几乎总是不治之症，因为它是目前采用的手术或药物难干预。一个主要限制在管理胆管癌其病理学已定义不清的疾病，这限制可从流行病学研究，并取得了不同的管理策略的结果难以比较的信息。胆道癌的肿瘤学试验，例如，通常包括肝内和肝外恶性肿瘤。临床上有用的分类系统从不同的危险因素，发病机制和临床行为，分开这2种不同的疾病，是必要的。胆管癌的危险因素有很大的不同，主要传染在东亚和在西方是非感染性的。因此，尽管共享的发病机制，这种肿瘤的临床表现和管理的显示区域差异。调查炎症介质和胆管癌的发病过程中的作用很可能是有益的，考虑到胆管癌胆道慢性炎症的共同参与。有关的流行病学趋势是，因为它们显示了在全球发病率和死亡率增加，但疾病在研究资助机构和公共卫生管理者之间所获得兴趣不大，而且它在西方仍然是作为一个意义不大的罕见疾病。在当前的治疗胆管癌的管理和方法，无论从个人的角度，以及从公共健康的角度来看面临许多挑战。
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