非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感性相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括单纯性脂肪肝（NAFL）、脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝癌。NAFLD除直接或通过促进并存的其他肝病的进展，导致肝功能衰竭、肝细胞癌（HCC）和移植肝复发外，还参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。
随着社会老龄化及对病毒性肝炎等其他肝病的控制，与肥胖和代谢综合征相关的NAFLD已成为越来越严重的健康问题。为此，NAFLD诊治的研究成为近年来的临床工作热点，但一直困扰着临床医生的是，血清肝酶指标在评估NAFLD疾病严重程度及临床疗效中到底具有何种价值和地位。
肝酶在预测NAFID发生和自然转归中的价值
NAFLD患者往往缺乏特异的临床症状，肝酶升高成了NAFLD患者最常见的生化学指标异常。
肝酶中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和血γ谷氨酰基转移酶（GGT）升高已作为一条诊断标准明确写入了中国NAFLD诊疗指南。肝酶通常以ALT升高为主，而GGT升高次之。
ALT是肝细胞损伤最敏感的指标之一 ALT在氨基酸代谢中有重要作用，是最常见的肝功能检查项目，主要分布在肝脏，其次是骨骼肌、肾脏、心肌等组织。由于ALT在肝细胞中的浓度比血清高7000倍，且大部分都位于肝细胞的细胞浆中。当肝细胞受损时，肝细胞膜通透性增加，血清ALT升高。因此，ALT是肝细胞损伤最敏感的指标之一。
ALT水平可预测NAFLD的发生和死亡 研究表明，NAFLD患者肝酶水平较正常人高，但大多数是在正常范围内增高，仅23.3%的NAFLD患者存在ALT水平异常。ALT水平可预测NAFLD的发生。随着基线ALT水平的升高，NAFLD的发病风险逐级递增。来自韩国健康体检人群的研究表明，随着ALT水平的增高，肝病相关死亡也随之增加，即使是ALT在正常范围内的人群也如此。
美国肝病研究学会金（Kim）等学者总结了ALT的生理学特征以及在健康和疾病状态下的临床意义，发现血清ALT水平不仅是肝脏疾病敏感可靠的指标，且对全身疾病，特别是肥胖、代谢综合征和心血管疾病也有较高的预测价值。
ALT诊断NAFLD的临界值和价值 值得注意的是，正常人群ALT水平与年龄、性别等因素相关。邓恩（Dunn）等对5983例无肝脏疾病的成人检测ALT水平，结果发现在男性，不管是白人、非洲裔美国人还是墨西哥人，ALT水平随年龄增加明显下降；反之，在女性，ALT水平与年龄和种族均无关。有多项研究认为应将正常ALT水平定义为男性＜30 IU/L， 女性＜19 IU/L。
因此，目前临床上ALT正常值切点诊断NAFLD的灵敏度较低，有必要制定更低的ALT正常值切点来诊断NAFLD。高鑫教授等的研究发现，国人诊断NAFLD的ALT最佳临界值为男性23.5 U/L，女性17.5 U/L，受试者工作特征（ROC）曲线下面积分别高达0.813（男）和0.769（女），而GGT、AST虽与NAFLD相关，但诊断价值低于ALT。
GGT和AST的临床意义 对于肝脏而言，GGT和AST的特异性稍差，在其他组织也可形成。如GGT除存在于肝细胞或胆管上皮细胞外，也可位于肾脏及胰腺细胞表面，反映肝细胞损害及胆道梗阻、氧化应激等多种病理情况。AST可存在心肌、肌肉等组织。最新一项来自荷兰长达15年的随访研究显示，在年龄＞55岁的中老年人中，GGT和AST与ALT一样能独立预测全因死亡，而GGT水平与心血管死亡相关，AST却与肿瘤相关死亡的关系更密切。
ALT对诊断NASH和纤维化价值
NASH患者发生肝硬化的风险高于NAFL 在NAFLD漫长病程中，NASH是NAFL发生肝硬化的限速步骤。现有的为数不多的动态肝活检资料和队列研究显示，NAFLD自然转归主要取决于其肝脏组织学类型。NAFL患者肝病常呈静止状态（除非受到“二次打击”发生了NASH），随访10~20年肝硬化发生率仅0.6%~3%，而NASH 患者10年内肝硬化发生率达15%~25%。在肝活检确诊NAFLD患者中，NASH和肝硬化分别占10%~20%和2%~3%。
NASH相关肝硬化的特点及预后 与慢性病毒性肝炎和原发性胆汁性肝硬化相比，NASH患者肝纤维化进展慢，NASH相关肝硬化通常见于65岁以上老人。然而，NASH相关肝硬化预后与其他原因肝硬化相似，30%~40%的患者终将死于肝病，年老及代谢综合征可能使其更易发生肝衰竭和HCC。
NAFLD/NASH在门诊和住院慢性肝炎患者中所占比重很低（1.5%），NASH患者10年生存率显著高于酒精性肝炎（59%对15%），NAFLD患者HCC罕见且很少需要肝移植（0.002%），主要原因可能为大多数NAFLD患者目前尚处于亚临床型的NAFL阶段。
ALT作为区别NASH和NAFL的指标研究探索 由于NASH患者发生肝硬化或肝病相关死亡的风险显著高于NAFL，因此，寻找简便易行、特异性和敏感性高的NASH诊断指标也是当前的一个热点和难点。
多数临床医生认为NAFLD患者ALT水平异常者为NASH，正常者为单NAFL，也就是说ALT可作为区别NASH和NAFL的重要依据。但韩国一项研究发现，即使在ALT水平正常的潜在供肝者（n=531）中，仍有约9.6%患者存在严重的肝脂肪变或NASH。
而在ALT升高的患者中，约32% 为NAFL，33% 为NASH，也就是说，NAFL可出现ALT异常，而NASH也可表现为ALT正常。比较ALT持续正常和异常的NAFLD患者，尽管NASH和NAFL小叶内炎症和气球样变的严重有差异，但两者的纤维化严重程度却无差异。另一项随访6.1年的研究也发现，随着ALT水平的下降，炎症和脂肪变的严重程度并无改善，而纤维化程度却明显加重。
这些数据显示，ALT似乎不能很好地区别NASH和进展性纤维化，也不能作为评价临床疗效的一个良好指标，那么是否ALT在临床就无价值呢？最新一项研究发现，将ALT和血清空腹胰岛素水平结合能很好地预测NASH。
笔者一项纳入192例肝活检NAFLD患者的研究中，NASH和进展性肝纤维化患者的ALT水平高于NAFL和非进展性肝纤维化患者，在年轻患者中诊断特异性和敏感性高于年长者。
因此，基于ALT的NASH和纤维化诊断模型还有待进一步研究，肝活检仍是NAFLD诊断的金标准，并可准确区分NAFL和NASH及判断纤维化程度。
NAFLD合并ALT异常和正常患者的治疗策略
NAFLD治疗目标 对NAFLD患者及时采取有效的治疗措施，不仅对防止肝病进展及并发症的发生极其重要，对糖尿病及动脉粥样硬化心脑血管事件等的防治亦具有重要意义。因此，NAFLD治疗的首要目标为减少腰围和改善IR，防治糖尿病和心血管疾病；次要目标为逆转或减轻肝细胞脂肪变，防治NASH，阻止肝病进展，减少肝病死亡。
NAFLD的综合治疗策略 然而遗憾的是，至今尚无任何一种治疗方法被认为对NAFLD普遍有效或有效但无副作用，临床仍需要采取生活方式干预、改善IR、减肥、降压、降糖、调脂以及针对肝损伤等综合治疗。
对于大部分NAFL患者，针对病因和改变生活方式的基础治疗就可使脂肪肝逆转。但对于NASH患者，基础治疗毕竟效果有限，长期生活方式改变（饮食干预和运动治疗）尽管能使患者的ALT水平下降，但并不能显著改善肝脏组织学。
由此可见，基础治疗并非对所有NAFLD患者有效，对于体质指数（BMI）正常的NAFLD患者，减肥无助于脂肪肝的消退。因此，保肝药物是NAFLD药物干预的组成部分之一，能纠正代谢障碍，去除肝内过多的脂肪，修复生物膜，拮抗氧化应激/脂质过氧化，抗凋亡、抗炎、抗纤维化以阻止肝病进展，减少肝硬化和肝功能衰竭的发生。
保肝药物治疗人群 目前认为，大多数肝酶异常的NAFLD患者应接受保肝药物治疗。但如果肝酶正常，我们无法判断患者的疾病性质，有以下情况之一也应接受保肝药物治疗：①肝组织学确诊的NASH患者；②临床特征、实验室改变及影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和（或）进展性肝纤维化者，例如合并代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD患者；③拟用其他药物因有可能诱发肝损伤而影响基础治疗方案实施者，或基础治疗过程中出现血清转氨酶增高者；④合并嗜肝病毒现症感染或其他肝病者。
保肝药物选择 针对保肝药物，临床建议根据疾病活动度和病期以及药物效能和价格，合理选用多烯磷脂酰胆碱（易善复）、水飞蓟素（宾）、双环醇、维生素E、熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等1~2种中西药物，疗程通常需要6~12个月以上。
多烯磷脂酰胆碱可通过多个途径阻断NAFLD进展，是NAFLD治疗的基础用药，既可用于肝酶异常的患者，也可用肝酶正常的患者，这是区别于其他保肝药物的一个重要特征。因NAFLD造成肝细胞功能受损最重要的机制就是肝细胞膜的损伤，作为多烯磷脂酰胆碱主要活性成分的多聚乙酰卵磷脂，以完整的分子渗入肝细胞膜内，对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，使流动性增加。
另外，多烯磷脂酰胆碱可提高高密度脂蛋白摄取、转运胆固醇的能力，参与提高各类脂代谢酶的活性，从而达到协同降脂目的，所以它不仅仅是一个保肝药。
随着社会老龄化及对病毒性肝炎等其他肝病的控制，与肥胖和代谢综合征相关的NAFLD已成为越来越严重的健康问题。为此，NAFLD诊治的研究成为近年来的临床工作热点，但一直困扰着临床医生的是，血清肝酶指标在评估NAFLD疾病严重程度及临床疗效中到底具有何种价值和地位。
肝酶在预测NAFID发生和自然转归中的价值
NAFLD患者往往缺乏特异的临床症状，肝酶升高成了NAFLD患者最常见的生化学指标异常。
肝酶中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和血γ谷氨酰基转移酶（GGT）升高已作为一条诊断标准明确写入了中国NAFLD诊疗指南。肝酶通常以ALT升高为主，而GGT升高次之。
ALT是肝细胞损伤最敏感的指标之一 ALT在氨基酸代谢中有重要作用，是最常见的肝功能检查项目，主要分布在肝脏，其次是骨骼肌、肾脏、心肌等组织。由于ALT在肝细胞中的浓度比血清高7000倍，且大部分都位于肝细胞的细胞浆中。当肝细胞受损时，肝细胞膜通透性增加，血清ALT升高。因此，ALT是肝细胞损伤最敏感的指标之一。
ALT水平可预测NAFLD的发生和死亡 研究表明，NAFLD患者肝酶水平较正常人高，但大多数是在正常范围内增高，仅23.3%的NAFLD患者存在ALT水平异常。ALT水平可预测NAFLD的发生。随着基线ALT水平的升高，NAFLD的发病风险逐级递增。来自韩国健康体检人群的研究表明，随着ALT水平的增高，肝病相关死亡也随之增加，即使是ALT在正常范围内的人群也如此。
美国肝病研究学会金（Kim）等学者总结了ALT的生理学特征以及在健康和疾病状态下的临床意义，发现血清ALT水平不仅是肝脏疾病敏感可靠的指标，且对全身疾病，特别是肥胖、代谢综合征和心血管疾病也有较高的预测价值。
ALT诊断NAFLD的临界值和价值 值得注意的是，正常人群ALT水平与年龄、性别等因素相关。邓恩（Dunn）等对5983例无肝脏疾病的成人检测ALT水平，结果发现在男性，不管是白人、非洲裔美国人还是墨西哥人，ALT水平随年龄增加明显下降；反之，在女性，ALT水平与年龄和种族均无关。有多项研究认为应将正常ALT水平定义为男性＜30 IU/L， 女性＜19 IU/L。
因此，目前临床上ALT正常值切点诊断NAFLD的灵敏度较低，有必要制定更低的ALT正常值切点来诊断NAFLD。高鑫教授等的研究发现，国人诊断NAFLD的ALT最佳临界值为男性23.5 U/L，女性17.5 U/L，受试者工作特征（ROC）曲线下面积分别高达0.813（男）和0.769（女），而GGT、AST虽与NAFLD相关，但诊断价值低于ALT。
GGT和AST的临床意义 对于肝脏而言，GGT和AST的特异性稍差，在其他组织也可形成。如GGT除存在于肝细胞或胆管上皮细胞外，也可位于肾脏及胰腺细胞表面，反映肝细胞损害及胆道梗阻、氧化应激等多种病理情况。AST可存在心肌、肌肉等组织。最新一项来自荷兰长达15年的随访研究显示，在年龄＞55岁的中老年人中，GGT和AST与ALT一样能独立预测全因死亡，而GGT水平与心血管死亡相关，AST却与肿瘤相关死亡的关系更密切。
ALT对诊断NASH和纤维化价值
NASH患者发生肝硬化的风险高于NAFL 在NAFLD漫长病程中，NASH是NAFL发生肝硬化的限速步骤。现有的为数不多的动态肝活检资料和队列研究显示，NAFLD自然转归主要取决于其肝脏组织学类型。NAFL患者肝病常呈静止状态（除非受到“二次打击”发生了NASH），随访10~20年肝硬化发生率仅0.6%~3%，而NASH 患者10年内肝硬化发生率达15%~25%。在肝活检确诊NAFLD患者中，NASH和肝硬化分别占10%~20%和2%~3%。
NASH相关肝硬化的特点及预后 与慢性病毒性肝炎和原发性胆汁性肝硬化相比，NASH患者肝纤维化进展慢，NASH相关肝硬化通常见于65岁以上老人。然而，NASH相关肝硬化预后与其他原因肝硬化相似，30%~40%的患者终将死于肝病，年老及代谢综合征可能使其更易发生肝衰竭和HCC。
NAFLD/NASH在门诊和住院慢性肝炎患者中所占比重很低（1.5%），NASH患者10年生存率显著高于酒精性肝炎（59%对15%），NAFLD患者HCC罕见且很少需要肝移植（0.002%），主要原因可能为大多数NAFLD患者目前尚处于亚临床型的NAFL阶段。
ALT作为区别NASH和NAFL的指标研究探索 由于NASH患者发生肝硬化或肝病相关死亡的风险显著高于NAFL，因此，寻找简便易行、特异性和敏感性高的NASH诊断指标也是当前的一个热点和难点。
多数临床医生认为NAFLD患者ALT水平异常者为NASH，正常者为单NAFL，也就是说ALT可作为区别NASH和NAFL的重要依据。但韩国一项研究发现，即使在ALT水平正常的潜在供肝者（n=531）中，仍有约9.6%患者存在严重的肝脂肪变或NASH。
而在ALT升高的患者中，约32% 为NAFL，33% 为NASH，也就是说，NAFL可出现ALT异常，而NASH也可表现为ALT正常。比较ALT持续正常和异常的NAFLD患者，尽管NASH和NAFL小叶内炎症和气球样变的严重有差异，但两者的纤维化严重程度却无差异。另一项随访6.1年的研究也发现，随着ALT水平的下降，炎症和脂肪变的严重程度并无改善，而纤维化程度却明显加重。
这些数据显示，ALT似乎不能很好地区别NASH和进展性纤维化，也不能作为评价临床疗效的一个良好指标，那么是否ALT在临床就无价值呢？最新一项研究发现，将ALT和血清空腹胰岛素水平结合能很好地预测NASH。
笔者一项纳入192例肝活检NAFLD患者的研究中，NASH和进展性肝纤维化患者的ALT水平高于NAFL和非进展性肝纤维化患者，在年轻患者中诊断特异性和敏感性高于年长者。
因此，基于ALT的NASH和纤维化诊断模型还有待进一步研究，肝活检仍是NAFLD诊断的金标准，并可准确区分NAFL和NASH及判断纤维化程度。
NAFLD合并ALT异常和正常患者的治疗策略
NAFLD治疗目标 对NAFLD患者及时采取有效的治疗措施，不仅对防止肝病进展及并发症的发生极其重要，对糖尿病及动脉粥样硬化心脑血管事件等的防治亦具有重要意义。因此，NAFLD治疗的首要目标为减少腰围和改善IR，防治糖尿病和心血管疾病；次要目标为逆转或减轻肝细胞脂肪变，防治NASH，阻止肝病进展，减少肝病死亡。
NAFLD的综合治疗策略 然而遗憾的是，至今尚无任何一种治疗方法被认为对NAFLD普遍有效或有效但无副作用，临床仍需要采取生活方式干预、改善IR、减肥、降压、降糖、调脂以及针对肝损伤等综合治疗。
对于大部分NAFL患者，针对病因和改变生活方式的基础治疗就可使脂肪肝逆转。但对于NASH患者，基础治疗毕竟效果有限，长期生活方式改变（饮食干预和运动治疗）尽管能使患者的ALT水平下降，但并不能显著改善肝脏组织学。
由此可见，基础治疗并非对所有NAFLD患者有效，对于体质指数（BMI）正常的NAFLD患者，减肥无助于脂肪肝的消退。因此，保肝药物是NAFLD药物干预的组成部分之一，能纠正代谢障碍，去除肝内过多的脂肪，修复生物膜，拮抗氧化应激/脂质过氧化，抗凋亡、抗炎、抗纤维化以阻止肝病进展，减少肝硬化和肝功能衰竭的发生。
保肝药物治疗人群 目前认为，大多数肝酶异常的NAFLD患者应接受保肝药物治疗。但如果肝酶正常，我们无法判断患者的疾病性质，有以下情况之一也应接受保肝药物治疗：①肝组织学确诊的NASH患者；②临床特征、实验室改变及影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和（或）进展性肝纤维化者，例如合并代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD患者；③拟用其他药物因有可能诱发肝损伤而影响基础治疗方案实施者，或基础治疗过程中出现血清转氨酶增高者；④合并嗜肝病毒现症感染或其他肝病者。
保肝药物选择 针对保肝药物，临床建议根据疾病活动度和病期以及药物效能和价格，合理选用多烯磷脂酰胆碱（易善复）、水飞蓟素（宾）、双环醇、维生素E、熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等1~2种中西药物，疗程通常需要6~12个月以上。
多烯磷脂酰胆碱可通过多个途径阻断NAFLD进展，是NAFLD治疗的基础用药，既可用于肝酶异常的患者，也可用肝酶正常的患者，这是区别于其他保肝药物的一个重要特征。因NAFLD造成肝细胞功能受损最重要的机制就是肝细胞膜的损伤，作为多烯磷脂酰胆碱主要活性成分的多聚乙酰卵磷脂，以完整的分子渗入肝细胞膜内，对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，使流动性增加。
另外，多烯磷脂酰胆碱可提高高密度脂蛋白摄取、转运胆固醇的能力，参与提高各类脂代谢酶的活性，从而达到协同降脂目的，所以它不仅仅是一个保肝药。
