2013年1月17日讯 /--microRNAs (miRNAs) 是一类由18-24个核苷酸组成的非编码调控单链小分子RNA。越来越多的研究报道显示，在人类肿瘤中可检测到一些miRNAs的表达变化，这类miRNAs与肿瘤的形成和迁移关系密切，被视为细胞癌变的一个重要特征。其中有些miRNAs主要通过与抑癌或原癌基因3末端非编码区域（3’UTR）互补配对，降解靶基因的mRNA或抑制其翻译，从而调控癌症的发生和发展，被科学家定义为“Oncomirs”。还有一些miRNAs 不参与调控与癌症生长相关的抑癌或原癌基因，而是通过直接作用于与肿瘤迁移相关的基因而影响肿瘤的迁移和侵染能力，这类miRNAs 被称为“Metastamirs”。

肿瘤转移是恶性肿瘤的基本生物学特征，是临床恶性肿瘤患者的最主要死因。近年来，关于Metastamirs与肿瘤转移关系的研究已成为探讨肿瘤转移调控机制的一个热点。miRNA-200s 是Metastamirs中最具代表性的一类miRNA。该家族的五个成员组成两个不同的基因簇，分别是定位于染色体1p36.33的miR-200a~200b~ 429基因簇和定位于12p13.31的miR-200c~141基因簇。研究发现，miRNA-200s在低分化肿瘤和侵袭性肿瘤组织里处于低表达状态，可通过调控肿瘤细胞上皮间质转化（EMT）过程，影响肿瘤的扩散，迁移和浸润。WASF3基因最先被揭示的功能是调控肌动蛋白单体聚合，参与形成细胞膜突触和伪足等亚结构。在过去五年内，该基因又先后被证明在人类乳腺癌和前列腺癌等肿瘤细胞的侵染机制中扮演着重要角色。

近日，刊登在国际老牌杂志Oncogene上的一篇题为“WASF3 regulates miR-200 inactivation by ZEB1 through suppression of KISS1 leading to increased invasiveness in breast cancer cells”的文章指出，与肿瘤细胞迁移相关的基因也可以通过一系列复杂的信号转导来反向调控Metastamirs的表达，从而加强或减缓肿瘤细胞侵染能力。

这一研究是由乔治亚医学院癌症研究中心助理教授滕勇博士领导的学术团队完成的。他们通过基因表达芯片和miRNA表达芯片等生物学技术手段，在多个不同类型的乳腺癌细胞系中发现WASF3基因表达和miRNA-200s家族中的miR-200a~200b~miR-429基因簇表达成严格的负相关。一旦在高表达WASF3的癌细胞系中敲除WASF3或在不表达WASF3的癌细胞系中过表达WASF3都可以反向调控miR-200a~200b~ 429基因簇的表达水平，但和另一个miR-200c~141基因簇没有显著关联。进一步的研究表明，这种反向调控主要通过miR-200s和ZEB1相互抑制形成的一个互反馈回路来实现。WASF3蛋白可显著抑制抑癌基因KISS1的功能，释放出更多的细胞质NFκB并快速转移到细胞核，而核内的这部分NFκB可直接结合在肿瘤转移相关转录因子ZEB1基因的启动子区域上，从而促进ZEB1基因的大量转录。通过WASF3—KISS1—NFκB 信号转导途径诱发产生的大量ZEB1蛋白，可通过E-box特异地结合在miR-200a~200b~429基因簇的启动子区域，最终抑制miR-200s的转录和表达。上述研究是肿瘤迁移基因调控Metastamirs的又一个新案例，深入揭示了WASF3可作为影响miR-200s和ZEB1互反馈回路的重要基因，决定肿瘤细胞的迁移能力。这一发现将为肿瘤转移的诊断，治疗以及预后评估提供新的思路和手段。