细胞外基质（ECM）硬化是纤维化疾病的显著特征；然而，巨噬细胞对基质硬度变化的响应及其在纤维化疾病中的作用尚不明确。
2025年11月19日，天津大学贾慧珍独立通讯在Science Advances （IF=11.7）在线发表题为“Matrix mechanical remodeled carrier-free nanosystem for programmable closed-loop reversal of liver fibrosis via STING alkylation”的研究论文。该研究揭示了一种ECM-细胞-ECM的恶性循环：ECM硬度增加激活巨噬细胞中的STING通路，进而活化肝星状细胞（HSCs），从而再次增强ECM硬度并加剧肝纤维化。 为逆转肝纤维化，作者构建了一种创新的无载体纳米系统，该系统能够降解ECM、特异性阻断巨噬细胞中的STING通路并重塑基质力学特性。在小鼠模型中，通过烷基化抑制巨噬细胞内STING通路的药理干预，结合基质金属蛋白酶介导的ECM降解及金属离子诱导的巨噬细胞极化，可降低间质硬度并逆转纤维化。作者的研究结果揭示了基质力学重塑在抗纤维化方面的潜力，证实同时降低基质硬度和抑制巨噬细胞STING通路可协同促进纤维化消退。本研究为肝纤维化逆转建立了全新的干预范式。 细胞外基质（ECM）的过度积聚是肝纤维化的典型特征。肝星状细胞（HSC）的活化长期以来被认为是ECM的主要来源及肝纤维化进展的关键因素。目前，多数研究聚焦于通过调控炎症因子表达及其他相关生化机制靶向HSC以缓解肝纤维化。尽管已取得一定进展，其治疗效果仍不确定。 近年来，生物力学的快速发展使研究者开始关注力学机制与肝纤维化发生发展的关联。Du等研究表明，在肝血窦内皮细胞血管化过程中，胶原纤维可在特定刚度范围内随这些细胞的迁移而被牵拉。作用于胶原纤维的机械力可激活HSC，导致胶原分泌增加，形成促进肝纤维化的恶性循环。这凸显了机械力学对肝纤维化进程的显著影响。 巨噬细胞是参与纤维化进展与消退的关键效应细胞。作者前期研究显示，HSC与巨噬细胞之间存在交互通讯，二者的双向调控有助于肝纤维化的高效逆转。多项研究亦表明，巨噬细胞在修复过程中驱动成纤维细胞介导的ECM沉积，并在消退期直接降解和重塑ECM。研究还揭示巨噬细胞可能进化出感知ECM力学特性的能力，使其在组织修复过程中检测ECM刚度的显著变化，从而作为监测修复进程和防止纤维化的代理机制。然而，巨噬细胞对基质刚度变化的响应及其对纤维化疾病的影响尚不明确。 机械敏感通道Piezo1已被证实可直接感知基质刚度。研究表明，巨噬细胞中的Piezo1通路可被机械力激活，导致钙离子（Ca²⁺）大量内流，进而诱发炎症、激活HSC并促进肝纤维化发展。线粒体作为细胞内Ca²⁺浓度的关键调节器，通过吸收和释放Ca²⁺维持钙稳态。当线粒体功能受到影响时，Ca²⁺稳态被破坏，从而影响炎症相关信号的传递及细胞免疫功能的表达。Karin团队研究表明，Ca²⁺超载可诱导线粒体活化及线粒体DNA（mtDNA）释放。cGAS-STING通路是先天免疫的重要组成部分，其作为防御机制可识别肝损伤过程中释放的mtDNA，导致通路激活并引发炎症反应，产生I型干扰素（IFN）和促炎细胞因子，从而加剧肝脏炎症与肝细胞损伤。多项报道表明STING在巨噬细胞中高表达，并参与包括肺纤维化、肝纤维化等多种纤维化疾病的发病机制。然而，巨噬细胞STING信号传导与ECM刚度间的关联仍不明确。
本文提出存在一种“ECM-细胞-ECM”回路：巨噬细胞感知ECM刚度变化，引起Ca²⁺内流和线粒体损伤，进而激活STING通路，继发通过释放促炎细胞因子刺激HSC。该过程可增加ECM的机械强度，形成恶性的ECM-细胞-ECM循环，最终导致肝纤维化恶化。作者构建了一种包含基质金属蛋白酶（CZ）与STING抑制剂[4-辛基衣康酸（4-OI）]的无载体纳米系统，作为逆转纤维化的潜在解决方案。该系统通过锌离子（Zn²⁺）与羟基的配位作用负载CZ。作者提出，通过CZ介导的ECM降解可重塑基质硬度，从而增强纳米颗粒在肝组织中的深层渗透。此外，巨噬细胞源膜包覆的无载体纳米系统可实现对肝脏定居巨噬细胞的高度特异性自识别。4-OI的释放可阻断同源靶向巨噬细胞中STING通路的激活，而Zn²⁺可调控巨噬细胞极化。该过程可下调炎症因子表达，从而阻断HSC活化，减少ECM生成并进一步重塑基质力学特性。最终实现程序化的肝纤维化闭环逆转。本研究提示，重塑机械微环境与调控ECM-细胞-ECM回路代表了一种治疗肝纤维化的创新策略。
摘译自HAN H, YU D, LIU Y, et al. Matrix mechanical remodeled carrier-free nanosystem for programmable closed-loop reversal of liver fibrosis via STING alkylation[J]. Sci Adv, 2025, 11(47): eadz4126. DOI: 10.1126/sciadv.adz4126.
转自 iNature
