对于晚期胆管癌，顺铂联合吉西他滨是一线治疗方案，临床疗效有限。线粒体的分裂与融合过程由精密的线粒体分裂复合体（MD）和融合相关蛋白调控。动力相关蛋白1（DRP1）是MD的核心元件，而内质网、肌动蛋白（F-actin）、肌球蛋白以及倒立式蛋白2（INF2）则被认为是辅助元件。目前关于MD如何参与肿瘤耐药的研究甚少。
近日，吉林大学第一医院吕国悦教授团队联合新加坡国立大学团队，构建了涵盖胆管癌细胞系、类器官及患者源性异种移植（PDX）模型的多维度研究体系，捕捉到顺铂作用下线粒体从分裂态向超融合转变的动态过程，揭示了INF2是该过程的关键蛋白，发现了INF2的降解通路，开发了靶向线粒体形态的胆管癌治疗新策略。 研究发现顺铂通过破坏MD导致线粒体过度融合，揭示INF2降解机制为逆转耐药的关键，通过泛素蛋白酶体及SEC62介导的内质网自噬的抑制，成功增加了胆管癌对顺铂的敏感性。团队证明了INF2在MD辅助元件中的核心作用，并首次发现顺铂通过以下两种途径促进INF2的降解：（1）内质网自噬途径：顺铂激活内质网应激通路，上调自噬受体SEC62表达，质谱分析鉴定出后者与INF2结合，将其包裹进自噬溶酶体进行降解。有趣的是，INF2的这一降解过程似乎不依赖于经典的自噬途径；（2）泛素蛋白酶体途径：在顺铂处理下，INF2发生泛素化修饰，蛋白酶体抑制剂MG132可部分阻断其降解。顺铂通过上述双重机制导致INF2水平显著下降，进而导致了线粒体分裂前复合体的失活，使DRP1无法锚定至线粒体，最终引发线粒体向融合表型转变的动态变化。基于上述机制研究，团队提出“阻断INF2降解实现化疗增敏”的新策略。
本研究首次提出适应性的线粒体形态动态改变（而非线粒体基线形态）介导胆管癌顺铂耐药，提出INF2作为MD核心蛋白参与胆管癌顺铂耐药的发生，并通过阐明SEC62与INF2相互作用，进一步完整描绘了INF2在顺铂作用下的具体降解途径，并通过抑制INF2降解通路逆转了胆管癌的顺铂耐药。本研究为未来开发肿瘤治疗方案提供了新思路，为功能精准肿瘤学提供了有力证据。
摘译自LV GY, MU WT, CAO YN, et al. Cisplatin-induced disruption of mitochondrial divisome leads to enhanced cisplatin resistance in cholangiocarcinoma[J]. J Hepatol, 2025. DOI: 10.1016/j.jhep.2025.03.028. [Epub ahead of print].
(吉林大学第一医院 报道)
