肝纤维化的特征是细胞外基质（ECM）沉积过多，主要由活化的肝星状细胞（HSC）通过TGF-β-Smad2/3信号通路驱动。有效治疗肝纤维化的一个关键障碍是受体的代偿性上调，限制了靶向抑制TGFβ的有效性。
2025年7月12日，郑州大学梁红霞、闵欢和中国科学院/郑州大学聂广军共同通讯在ACS Nano在线发表题为“Lysosome-Targeting Nanochimeras Attenuating Liver Fibrosis by Interconnected Transforming Growth Factor-β Reduction and Activin Receptor-Like Kinase 5 Degradation”的研究论文。该研究设计了一种溶酶体靶向降解嵌合体（MAP），该嵌合体由抗氧化聚多巴胺（PDA）纳米颗粒与特异性靶向ALK5、TGFβ受体I和阳离子非依赖性甘露糖6-磷酸受体（CI-M6PR）偶联组成。 值得注意的是，CI-M6PR在活化的HSC表面高度上调。MAP优先在纤维化肝组织中积累，通过清除活性氧减少TGF-β的产生，同时识别激活的HSC以促进ALK5的靶向溶酶体降解。相互关联的双增强机制有效抑制HSC中TGF-β-Smad2/3信号通路，从而减少ECM分泌，减轻肝纤维化。体外和体内研究证实，MAP能够有效抗纤维化，是溶酶体靶向降解技术在肝纤维化治疗中的重要进展，扩大了这种难治性疾病的潜在治疗选择。 肝纤维化是由多种病因引发的病理性伤口愈合反应，如肝炎病毒感染、酒精相关肝病、胆汁淤积性疾病和非酒精性脂肪性肝炎。肝纤维化的特征是细胞外基质（ECM）的过度积累，主要由活化的肝星状细胞（HSC）分泌。HSC激活的一个关键驱动因素是促纤维化细胞因子转化生长因子-β（TGF-β），通过TGF-β-Smad2/3通路发出信号。TGF-β升高增强了TGF-β受体I（ALK5）和TGF-β受体II之间异聚复合物的形成，导致Smad2/3的磷酸化和核转位，从而促进纤维化相关基因表达并导致HSC激活。因此，靶向ALK5以破坏TGF-β-Smad2/3信号通路为肝纤维化提供了一种可行的治疗方法。然而，ALK5抑制剂（如Galunisertib和Vactosertib）的临床疗效仍在验证中，TGFβ刺激触发的应激诱导HSC中ALK5表达的代偿性上调，可能会减弱ALK5抑制剂的有效性。因此，增强ALK5抑制的治疗效果需要同时抑制TGF-β，以优化TGF-β-Smad2/3信号通路在肝纤维化治疗中的调节作用。 靶向蛋白质降解（TPD）技术作为一种替代策略而受到关注，TPD利用细胞的先天蛋白质降解机制选择性降解靶蛋白，并克服传统抑制剂的局限性。TPD技术主要利用靶向嵌合体的泛素-蛋白酶体系统（11,12）和靶向嵌合体的溶酶体降解途径（LYTACs）。LYTACs利用各种细胞膜受体，包括阳离子非依赖性甘露糖6-磷酸受体（CI-M6PR）、唾液酸糖蛋白受体及整合素和转铁蛋白受体等，将分泌和膜相关靶蛋白定向到溶酶体降解。值得注意的是，介导甘露糖-6-磷酸（M6P）标记物的溶酶体转运CI-M6PR在活化的HSC上高度表达。因此，开发靶向CI-M6PR的LYTACs可以特异性地降解活化HSC上的ALK5，抑制TGF-β-Smad2/3通路，减轻肝纤维化。 新型分体混合策略专注于LYTAC成分的分解，随后将其整合到纳米材料表面以得到纳米LYTAC。这种方法简化了有机合成，且可精确调节配体摩尔比，从而提高靶向蛋白质降解效率。此外，纳米材料独特的尺寸属性进一步促进了LYTAC在肝脏组织中的优先积累，优化了治疗递送路径。与其他肝病治疗方法相结合时，纳米材料多样化的催化特性可以协同增强治疗效果。如聚多巴胺（PDA）纳米颗粒具备优异的生物相容性和抗氧化特性，具备减轻活性氧（ROS）诱导的肝损伤、下调TGFβ表达的双重优势。
该研究引入了一种新型溶酶体靶向降解策略来治疗肝纤维化。通过点击化学将靶向ALK5的配体（R268712）和CI-M6PR配体（M6P）偶联到抗氧化PDA纳米颗粒上，开发了多功能溶酶体靶向降解嵌合体MAPs。MAP利用尺寸效应优先在肝组织中积累，执行双重功能：（i）清除肝组织内的ROS，减少TGF-β的产生和分泌;（ii）利用M6P对CI-M6PR的高亲和力，特异性地与活化的HSC结合，促使细胞膜上的ALK5进入溶酶体降解机制。通过同时降低TGF-β水平和靶向HSC表面ALK5的降解，MAPs有效抑制HSC内TGF-β-Smad2/3信号通路的激活，减少ECM的分泌并减轻肝纤维化的进展。该研究代表了溶酶体靶向降解技术的重大进步，通过整合纳米材料来提高治疗效果和组织特异性。与传统抑制剂不同，MAP不仅可以直接降解ALK5，还可以间接抑制TGFβ的产生，解决了现有疗法的局限性。体外和体内实验结果凸显了工程化MAP的潜力，标志着溶酶体靶向降解技术在肝纤维化治疗方面取得了重大进展，扩大了这一具有挑战性病症的潜在治疗选择范围。
摘译自LIU H, QI Y, WANG L, et al. Lysosome-targeting nanochimeras attenuating liver fibrosis by interconnected transforming growth factor-β reduction and activin receptor-like kinase 5 degradation[J]. ACS Nano, 2025. DOI: 10.1021/acsnano.5c00985. [Epub ahead of print].
转自 iNature
