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卡瑞利珠单抗联合分子靶向药物治疗老年晚期肝细胞癌患者的效果和安全性分析

成龙 张悦 刘毓屾 杜肇清 郭朝阳 樊扬威 李婷 高旭 谢恩睿 邢梓轩 武文华 吴胤瑛 杨明博 李婕 张煜 康文 王文俊 纪泛扑 郭江 高宁

引用本文:
Citation:

卡瑞利珠单抗联合分子靶向药物治疗老年晚期肝细胞癌患者的效果和安全性分析

DOI: 10.12449/JCH241017
基金项目: 

国家自然科学基金 (82170626);

陕西省自然科学基金 (2022SF-451);

首都卫生发展科研专项 (2024-2-2176)

伦理学声明:本研究遵循《国际临床良好实践标准会议》和《赫尔辛基宣言》,研究方案于2018年10月10日经由西安交通大学第二附属医院医学伦理委员会审批,批号:2018059。
利益冲突声明:本文不存在任何利益冲突。
作者贡献声明:成龙、张悦负责课题设计,资料分析,撰写论文;刘毓屾、杜肇清、郭朝阳、樊扬威、李婷、高旭、谢恩睿、邢梓轩、武文华、吴胤瑛、杨明博、李婕、张煜、康文、王文俊参与收集数据,研究实施,数据分析;纪泛扑、郭江、高宁负责拟定写作思路,指导撰写文章、修改文章并最后定稿。成龙与张悦贡献等同,同为第一作者。
详细信息
    通信作者:

    郭江, guojiang7606@ccmu.edu.cn (ORCID: 0000-0001-8297-5458)

    高宁, gaohuining1@163.com (ORCID: 0000-0003-1018-3990)

Efficacy and safety of camrelizumab monoclonal antibody combined with molecular-targeted therapy in elderly patients with advanced hepatocellular carcinoma

Research funding: 

National Natural Science Foundation of China (82170626);

Natural Science Foundation of Shaanxi Province (2022SF-451);

Capital Health Development Research Special Project (2024-2-2176)

More Information
  • 摘要:   目的  探究老年不可切除/晚期肝细胞癌(HCC)患者使用卡瑞利珠单抗联合分子靶向药物的效果并评估使用过程中的安全情况。  方法  回顾性纳入了2019年1月1日—2021年3月31日就诊于6家医院的不可切除/晚期HCC患者,所有患者接受卡瑞利珠单抗治疗,84.8%的患者同时联合了靶向治疗,根据患者年龄分为老年组(≥65岁)及非老年组(<65岁),评估两组患者总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和免疫相关不良反应(irAE)发生情况。计数资料两组间比较采用χ2检验或Fisher确切检验,符合正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验,非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验。生存分析采用Kaplan-Meier法,生存曲线差异比较采用Log-rank检验。采用单因素和多因素Cox比例风险回归分析确定6个月PFS和DCR的独立影响因素。  结果  共纳入99例患者,其中老年组27例,非老年组72例。老年组12个月总生存率、ORR和DCR分别为67.8%、44.4%和74.1%,中位PFS为6.4(3.0~12.4)个月,与非老年组患者比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)。老年组的中位OS尚未达到,非老年组中位OS为18.9(13.0~24.8)个月,两组比较差异无统计学意义(P=0.485)。单因素及多因素Cox回归分析显示,基线大血管浸润(MVI)是6个月PFS(HR=2.603,95%CI:1.136~5.964,P=0.024)和DCR(HR=3.963,95%CI:1.671~9.397,P=0.002)的独立危险因素,而年龄、性别、HBV感染病因、出现肝外转移、Child-Pugh B级和AFP>400 ng/mL与6个月PFS和DCR无关。老年组患者中任何级别的irAE和3/4级irAE发生率分别为51.9%和25.9%,与非老年组患者比较差异均无统计学意义(P值均>0.05);两组最常见的irAE为皮肤疾病(39.4%)。  结论  卡瑞利珠单抗联合分子靶向药物治疗≥65岁不可切除/晚期HCC患者的效果和安全性与<65岁患者相当。MVI与免疫治疗应答不佳和不良预后相关。

     

  • 图  1  两组患者OS和PFS比较

    Figure  1.  OS and PFS in different age groups

    图  2  BCLC B/C和C期不同年龄组患者的OS和PFS比较

    注: a,BCLC B/C期患者OS;b,BCLC B/C期患者PFS;c,BCLC C期患者OS;d,BCLC C期患者PFS。

    Figure  2.  OS and PFS in different age groups at BCLC stage B/C and C

    表  1  老年组与非老年组患者基线资料比较

    Table  1.   Baseline characteristic of elderly patiens and non-elderly patients groups

    项目 所有患者(n=99) 非老年组(n=72) 老年组(n=27) 统计值 P
    性别[例(%)] χ2=0.666 0.415
    82(82.8) 61(84.7) 21(77.8)
    17(17.2) 11(15.3) 6(22.2)
    病因[例(%)] χ2=24.637 <0.001
    HBV感染 79(79.8) 65(90.3) 14(51.9)
    HCV感染 7(7.1) 0(0.0) 7(25.9)
    其他 13(13.1) 7(9.7) 6(22.2)
    AFP[例(%)] χ2=1.071 0.301
    ≥400 ng/mL 43(43.4) 29(40.3) 14(51.9)
    <400 ng/mL 56(56.6) 43(59.7) 13(48.1)
    Child-Pugh分级[例(%)] χ2=0.694 0.405
    A级 58(58.6) 44(61.1) 14(51.9)
    B级 41(41.4) 28(38.9) 13(48.1)
    ALBI分级[例(%)] χ2=4.466 0.107
    1级 18(18.2) 16(22.2) 2(7.4)
    2级 74(74.7) 50(69.4) 24(88.9)
    3级 7(7.1) 6(8.3) 1(3.7)
    BCLC分期[例(%)] χ2=0.542 0.762
    A期 17(17.2) 13(18.1) 4(14.8)
    B期 21(21.2) 14(19.4) 7(25.9)
    C期 61(61.6) 45(62.5) 16(59.3)
    MVI[例(%)] χ2=0.175 0.676
    59(59.6) 42(58.3) 17(63.0)
    40(40.4) 30(41.7) 10(37.0)
    肝外转移[例(%)] χ2=0.175 0.676
    59(59.6) 42(58.3) 17(63.0)
    40(40.4) 30(41.7) 10(37.0)
    既往治疗[例(%)] χ2=0.047 0.828
    17(17.2) 12(16.7) 5(18.5)
    经导管动脉化疗栓塞 73(73.7) 52(72.2) 21(77.8)
    外科手术 21(21.2) 19(26.4) 2(7.4)
    射频消融 35(35.4) 28(38.9) 7(25.9)
    放疗 5(5.1) 4(5.6) 1(3.7)
    靶向药物治疗[例(%)] χ2=0.327 0.567
    15(15.2) 10(13.9) 5(18.5)
    84(84.8) 62(86.1) 22(81.5)
    ECOG评分[例(%)] χ2=3.215 0.360
    0分 22(22.2) 17(23.6) 5(18.5)
    1分 58(58.6) 43(59.7) 15(55.6)
    2分 19(19.2) 12(16.7) 7(25.9)
    实验室检查指标(治疗前1个月内)
    WBC(×109/L) 4.1(1.0~17.5) 4.1(1.0~13.2) 4.3(2.0~17.5) Z=-0.203 0.839
    Hb(g/L) 125.28±21.91 125.93±22.09 123.56±22.18 t=0.475 0.636
    PLT(×109/L) 111(30~437) 100(30~437) 116(34~275) Z=-0.056 0.573
    PT(s) 12.3(9.5~16.8) 12.7(10.3~16.8) 12.2(9.5~16.8) Z=-0.546 0.524
    ALT(U/L) 40.9(24.2~62.7) 36.9(23.5~58.0) 56.9(25.0~75.5) Z=-1.658 0.039
    AST(U/L) 55.0(35.8~94.2) 53.0(33.9~91.3) 61.2(38.9~111.8) Z=-1.045 0.878
    Alb(g/L) 35.1(31.2~38.8) 35.1(31.0~38.3) 34.8(32.3~40.2) Z=-0.656 0.604
    TBil(μmol/L) 17.8(4.8~108.2) 17.5(4.8~108.2) 24.3(7.9~69.8) Z=-0.453 0.930
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    表  2  卡瑞利珠单抗联合治疗后mRESIST疗效评价

    Table  2.   Evaluation of mRESIST efficacy after carrilizumab combination therapy

    疗效评价 所有患者(n=99) 非老年组(n=72) 老年组(n=27)
    CR[例(%)] 7(7.1) 3(4.2) 4(14.8)
    PR[例(%)] 29(29.3) 21(29.2) 8(29.6)
    SD[例(%)] 31(31.3) 23(31.9) 8(29.6)
    PD[例(%)] 32(32.3) 25(34.7) 7(25.9)
    ORR[例(%)] 36(36.4) 24(33.3) 12(44.4)
    DCR[例(%)] 67(67.7) 47(65.3) 20(74.1)
    中位PFS(月) 5.3(4.3~6.9) 4.9(3.3~6.9) 6.4(3.0~12.4)
    6个月PFS(%) 45.5 50.7 55.3
    12个月PFS(%) 20.7 16.3 43.3
    中位OS(月) 18.9(12.9~20.5) 18.9(13.0~24.8) NA
    6个月OS(%) 71.7 70.9 74.2
    12个月OS(%) 61.3 60.0 67.8

    注:NA,尚未达中位OS时间。

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    表  3  6个月PFS相关单因素及多因素Cox风险回归分析

    Table  3.   Univariate and multifactorial Cox risk regression analyses of influencing factors associated with 6-month PFS

    变量 单变量分析 多变量分析
    HR 95%CI P HR 95%CI P
    性别(女/男) 1.035 0.331~3.238 0.953
    年龄(<65岁/≥65岁) 0.529 0.177~1.580 0.254
    病因(HBV感染/非HBV感染) 1.450 0.402~5.232 0.571
    AFP(≤400 ng/mL/>400 ng/mL) 2.032 0.824~5.012 0.124
    BCLC 分期(A/B/C) 0.631 0.247~1.614 0.337
    MVI(是/否) 3.732 1.075~12.957 0.038 2.603 1.136~5.964 0.024
    肝外转移(是/否) 2.777 0.773~9.969 0.117
    靶向治疗(是/否) 0.755 0.215~2.646 0.660
    Child-Pugh分级(A/B) 0.987 0.363~2.685 0.979
    ALBI分级(1/2/3) 0.839 0.304~2.316 0.735
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    表  4  6个月DCR相关单因素及多因素Cox风险回归分析

    Table  4.   Univariate and multifactorial Cox risk regression analyses of influencing factors associated with 6-month DCR

    变量 单变量分析 多变量分析
    HR 95%CI P HR 95%CI P
    性别(女/男) 0.606 0.159~2.310 0.463
    年龄(<65岁/≥65岁) 0.878 0.260~2.972 0.835
    病因(HBV感染/非HBV感染) 0.520 0.119~2.271 0.384
    AFP(≤400 ng/mL/>400 ng/mL) 1.933 0.735~5.082 0.182
    BCLC 分期(A/B/C) 0.366 0.131~1.026 0.056
    MVI(是/否) 8.532 2.186~33.302 0.002 3.963 1.671~9.397 0.002
    肝外转移(是/否) 2.606 0.722~9.403 0.143
    靶向治疗(是/否) 0.528 0.136~2.047 0.355
    Child-Pugh分级(A/B) 1.233 0.431~3.530 0.697
    ALBI分级(1/2/3) 1.053 0.335~3.308 0.929
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    表  5  老年组和非老年组患者irAE的发生情况

    Table  5.   IrAE in elderly and non-elderly patients

    项目 任何级别不良反应 ≥3级不良反应
    非老年组(n=72) 老年组(n=27) P 非老年组(n=72) 老年组(n=27) P
    不良反应合计[例(%)] 38(52.8) 14(51.9) 0.917 17(23.6) 7(25.9) 0.764
    皮肤疾病[例(%)] 26(36.1) 13(48.1) 0.669 0 0
    皮肤瘙痒症 10(13.9) 5(18.5) 0.543 0 0
    斑丘疹 8(11.1) 5(18.5) 0.303 0 0
    反应性皮肤毛细血管增生症 8(11.1) 3(11.1) 0.988 0 0
    内分泌疾病[例(%)] 16(22.2) 9(33.3) 0.320 4(5.6) 5(18.5) 0.113
    甲状腺功能减退症 11(15.3) 4(14.8) 0.935 0 0
    原发性肾上腺皮质功能减退 1(1.4) 3(11.1) 0.058 1(1.4) 3(11.1) 0.058
    垂体炎 2(2.8) 2(7.4) 0.179 2(2.8) 2(7.4) 0.179
    甲状腺功能亢进症 2(2.8) 0 >0.05 1(1.4) 0 >0.05
    血小板计数降低[例(%)] 22(30.6) 6(22.2) 0.501 8(11.1) 1(3.7) 0.630
    肝胆疾病[例(%)] 13(18.1) 3(11.1) 0.659 10(13.9) 3(11.1) 0.918
    腹泻[例(%)] 12(16.7) 3(11.1) 0.138 0 1(3.7) 0.200
    心脏疾病[例(%)] 4(5.6) 3(11.1) 0.376 1(1.4) 0 >0.05
    高血糖症[例(%)] 6(8.3) 1(3.7) 0.657 0 0
    肾脏疾病[例(%)] 2(2.8) 1(3.7) >0.05 0 0
    呼吸道疾病[例(%)] 1(1.4) 0 >0.05 1(1.4) 0 >0.05
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出版历程
  • 收稿日期:  2024-01-22
  • 录用日期:  2024-04-29
  • 出版日期:  2024-10-25
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