胰十二指肠切除术后胰瘘风险预测模型的系统评价与Meta分析
DOI: 10.12449/JCH241121
Risk prediction models for pancreatic fistula after pancreaticoduodenectomy: A systematic review and a Meta-analysis
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摘要:
目的 系统评价胰十二指肠切除术后胰瘘(POPF)风险预测模型,为临床筛选应用POPF相关风险模型提供参考。 方法 本研究根据PRISMA指南完成,PROSPERO注册号:CRD42023437672。计算机检索PubMed、Scopus、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国知网、维普网、万方、中华医学期刊全文数据库和中国生物医学文献数据库公开发表的胰十二指肠切除POPF风险预测模型构建的研究文献,检索时限为建库至2024年4月26日。采用PROBAST工具评价文献质量,RevMan 5.4、MedCalc软件进行Meta分析。 结果 共纳入36篇文献、20 119例患者,胰十二指肠切除POPF发生率为7.4%~47.8%。36篇文献中,共构建55个风险预测模型,受试者工作特征曲线下面积(AUC)为0.690~0.952,其中52个模型AUC>0.7。文献质量评价结果均为高偏倚风险和适用性好。采用MedCalc软件对模型预测性能AUC进行统计学分析,合并的AUC为0.833(95%CI:0.808~0.857)。Meta分析显示:BMI、术后第1天引流液淀粉酶、术前血清白蛋白、胰管直径、胰腺质地、脂肪评分、肿瘤位置、失血量、性别、手术时间、主胰管指数、胰腺CT值是POPF的预测因子(P值均<0.05)。 结论 目前胰十二指肠切除POPF风险预测模型仍处于探索阶段,大部分预测模型的校准方法缺失,缺少外部验证,仅仅采用单因素分析筛选变量,偏倚风险较高,未来还需完善模型构建方法,以开发出预测准确度更高的风险预测模型。 Abstract:Objective To systematically review the risk prediction models for postoperative pancreatic fistula (POPF) after pancreaticoduodenectomy (PD), and to provide a reference for the clinical screening and application of POPF-related risk models. Methods This study was conducted according to the PRISMA guidelines, with a PROSPERO registration number of CRD42023437672. PubMed, Scopus, Embase, Web of Science, the Cochrane Library, CNKI, VIP, Wanfang Data, China Medical Journal Full-text Database, and CBM were searched for studies on establishing risk prediction models for POPF after PD published up to April 26, 2024. The PROBAST tool was used to assess the quality of articles, and RevMan 5.4 and MedCalc were used to perform the Meta-analysis. Results A total of 36 studies were included, involving 20 119 in total, and the incidence rate of POPF after PD was 7.4% — 47.8%. A total of 55 risk prediction models were established in the 36 articles, with an area under the receiver operating characteristic curve (AUC) of 0.690 — 0.952, among which 52 models had an AUC of >0.7. The quality assessment of the articles showed high risk of bias and good applicability. MedCalc was used to perform a statistical analysis of AUC values, and the results showed a pooled AUC of 0.833 (95% confidence interval: 0.808 — 0.857). The Meta-analysis showed that body mass index, amylase in drainage fluid on the first day after surgery, preoperative serum albumin, pancreatic duct diameter, pancreatic texture, fat score, tumor location, blood loss, sex, time of operation, main pancreatic duct index, and pancreatic CT value were predictive factors for POPF (all P<0.05). Conclusion The risk prediction models for POPF after PD is still in the exploratory stage. There is a lack of calibration methods and internal validation for most prediction models, and only the univariate analysis is used to for the screening of variables, which leads to the high risk of bias. In the future, it is necessary to improve the methods for model establishment, so as to develop risk prediction models with a higher prediction accuracy. -
胰十二指肠切除已成为胰头和壶腹周围恶性肿瘤的主要手术方法。现如今,随着围手术期管理不断发展,手术技术不断提高,胰十二指肠切除术后相关死亡率有所下降[1]。目前,胰十二指肠切除术后并发症发生率约为50%[2],术后胰瘘(postoperative pancreatic fistula,POPF)发生率为3%~47.8%[3-5]。POPF与术后并发症发生率显著相关,可使术后死亡率增加1倍[6]。目前已有多名研究者提出了不同的预测模型,以期对高危患者的POPF进行早期识别和有效管理。然而,对于这些模型的构建方法、验证手段、数据样本处理及预测性能方面缺乏全面的对比研究,这些模型是否能应用于临床仍不明确。因此,本研究针对胰十二指肠切除POPF风险预测模型行系统评价,旨在为临床工作者筛选POPF相关风险模型提供科学依据,以期更好地改善此类患者的预后。
1. 资料与方法
1.1 规程与注册
本研究根据PRISMA指南完成,PROSPERO注册号:CRD42023437672。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准:(1)研究对象为年龄≥18岁行胰十二指肠切除术的患者;(2)研究内容为POPF风险预测模型的构建;(3)研究类型为前瞻性研究、回顾性研究;(4)文献语言为中文或英文。排除标准:(1)重复发表文献;(2)综述、病例报告、会议摘要等文献;(3)仅有摘要的文献;(4)无法获取原文的文献;(5)无法提取有效数据的文献;(6)仅分析POPF的危险因素,但未构建预测模型;(7)模型构建过程不完整或缺乏。
1.3 文献检索策略
计算机检索PubMed、Scopus、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国知网、维普网、万方数据知识服务平台、中华医学期刊全文数据库和中国生物医学文献数据库公开发表的胰十二指肠切除POPF风险预测模型构建的研究文献,检索时限为建库至2024年4月26日。采用主题词与自由词相结合的检索方式,中文检索词包括:胰十二指肠切除术、胰瘘、胰漏、模型、预测模型、风险预测、预测因子、危险分层、风险评分、风险评估。英文检索词包括:pancreaticoduodenectomy、pancreaticoduodenum、PD、pancreatic fistula*、pancreatic leak*、popf、CR-popf、prediction*、predict*、prediction model、risk prediction、risk assessment、risk evaluation、risk score、risk stratification model、prediction tool*、prognostic model、stratification model。以PubMed数据库检索为例,检索式如下:(“pancreaticoduodenectomy”[Title/Abstract] OR “pancreaticoduodenum”[Title/Abstract] OR “PD”[Title/Abstract]) AND (“pancreatic fistula*”[Title/Abstract] OR “pancreatic leak*”[Title/Abstract] OR “POPF”[Title/Abstract] OR “CR-POPF”[Title/Abstract]) AND (“prediction*”[Title/Abstract] OR “predict*”[Title/Abstract] OR “prediction model”[Title/Abstract] OR “risk prediction”[Title/Abstract] OR “risk assessment”[Title/Abstract] OR “risk evaluation”[Title/Abstract] OR “risk score”[Title/Abstract] OR “risk stratification model”[Title/Abstract] OR “prediction tool*”[Title/Abstract] OR “prognostic model”[Title/Abstract] OR “stratification model”[Title/Abstract])。
1.4 文献筛选与资料提取
根据纳入、排除标准阅读题目和摘要进行文献初筛;阅读全文,确定符合标准需全部纳入的研究。根据风险预测模型系统评价资料提取的CHARMS清单[7]预先制定提取资料的表格,由2名研究者独立提取资料,讨论解决分歧,必要时由第3名研究者来定夺并达成一致意见。
1.5 文献质量评价
应用PROBAST工具评估预测模型构建和验证的偏倚风险[8],偏倚风险评价内容包括4个领域共20个条目,任意1个领域评为高风险或不清楚则为整体偏倚风险高;适用性评价内容包括3个领域,任意1个领域适用性风险高则为整体适用性风险高。2名研究者分别对所有纳入分析的研究进行文献质量评价,讨论解决分歧,必要时由第3名研究者来定夺并达成一致意见。
1.6 统计学方法
应用RevMan 5.4软件对预测因素进行Meta分析,采用OR值及其95%CI描述。通过Q检验和I2值评估纳入文献的统计学异质性,若P>0.1且I2<50%,则表明各文献间不存在统计学异质性,采用固定效应模型,反之则采用随机效应模型进行Meta分析;行敏感性分析寻找异质性来源。采用MedCalc软件对模型预测性能受试者工作特征曲线下面积(AUC)进行统计学分析,若研究仅报告AUC的95%CI而未报道标准误(SE),则需用95%CI的宽度除以3.92来估计潜在的SE[9]。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 文献筛选结果
最终纳入Meta分析的文献共36篇[4-5,10-43]。文献筛选流程见图1。
2.2 纳入文献的基本特征
纳入的36篇文献中,6篇文献为前瞻性研究,30篇文献为回顾性研究,纳入文献的基本特征见表1。
表 1 纳入文献的基本特征及质量评价Table 1. The basic characteristics and quality of the included literature were evaluated第一作者 发表年份 国家 研究
类型
病变部位 平均年龄(模型/验证)(岁) 样本量
(模型/验证)(例)
胰瘘发生率(模型/验证)(%) PROBAST评价整体评估 偏倚风险 适用性 吴浩然[4] 2020 中国 回顾性 壶腹周围 58.6 176 7.4 高 好 Lee[5] 2024 韩国 回顾性 胰腺、十二指肠、胆总管、壶腹 63.4 881/452 47.8/31.8 高 好 曹昕彤[10] 2019 中国 前瞻性 胰腺和非胰腺 58 84 41.7 高 好 陈富华[11] 2020 中国 回顾性 胰腺、壶腹部 57.7±12.7 104 26.0 高 好 陈龙江[12] 2022 中国 回顾性 胰腺和非胰腺 58.61±12.67 106 33.9 高 好 管清春[13] 2020 中国 回顾性 胰腺和非胰腺 56.35±11.10 100 12 高 好 金继宽[14] 2019 中国 前瞻性 胰腺和非胰腺 57±5 388 7.99 高 好 李轲[15] 2020 中国 回顾性 胰腺和非胰腺 57.73±0.52 222/74 15.2 高 好 刘少东[16] 2020 中国 回顾性 胰腺和非胰腺 61.21±9.18 138 18.8 高 好 刘香玉[17] 2023 中国 回顾性 胰腺和非胰腺 60.4±8.7 441 15.6 高 好 吴耐[18] 2019 中国 回顾性 胰腺和非胰腺 60 161 17.4 高 好 夏武政[19] 2019 中国 回顾性 胰腺 - 225/136 17.8 高 好 余俊[20] 2024 中国 回顾性 胰腺和非胰腺 62±8 253/50 24.1/24.0 高 好 张冲[21] 2016 中国 前瞻性 胆管、十二指肠、胰腺 60.39±10.81 360/120 26.4/25.0 高 好 张佳帏[22] 2023 中国 回顾性 胰腺、壶腹部、十二指肠、胆总管 60±9 147 38.1 高 好 Akgul[23] 2019 美国 前瞻性 - 64 150/1 000 22 高 好 Choi[24] 2023 韩国 回顾性 壶腹周围 61.5±12.2 429 12.4 高 好 El Nakeeb[25] 2013 埃及 回顾性 壶腹、胰腺、十二指肠 52.58±10.82 471 7.7 高 好 Gu[26] 2023 中国 回顾性 - 64.8/65.6 3 609/1 347 16.7/16.6 高 好 Guo[27] 2020 中国 回顾性 - 62/65 220/78 22.7/15.4 高 好 Huang[28] 2021 中国 回顾性 - 59/66 762/420 11.4/6.2 高 好 Li[29] 2021 中国 回顾性 胰腺、壶腹 64.5 176 21.1 高 好 Li[30] 2019 中国 回顾性 胆管、胰腺、十二指肠、壶腹 62.1±10.1 170/122 20.2/21.1 高 好 Maqueda González[31] 2022 西班牙 回顾性 - 67 103 30.1 高 好 Shi[32] 2020 中国 前瞻性 - 59/60 718/272 15.6/13.2 高 好 Guo[33] 2019 中国 回顾性 胰头、十二指肠、胆管、壶腹 54.6 457/152 11.1 高 好 Yamamoto[34] 2011 日本 回顾性 壶腹周围 - 279/108 13.3/31.5 高 好 You[35] 2019 韩国 回顾性 胰腺和非胰腺 63 1 417/354 12.5 高 好 Yu[36] 2021 中国 回顾性 胰腺和非胰腺 60.9±8.7/61.3±6.8 124/99 25.8/23.2 高 好 Zhang[37] 2021 中国 回顾性 胰腺 - 232 18.2 高 好 Zhu[38] 2024 中国 回顾性 胰腺和非胰腺 - 200/232 16.0/18.2 高 好 徐西伯[39] 2020 中国 回顾性 壶腹周围 56±14 214/71 21.02 高 好 张子欢[40] 2023 中国 前瞻性 胰腺和非胰腺 63.5 227/151 12.43 高 好 张丹阳[41] 2024 中国 回顾性 胰头、十二指肠、胆总管、壶腹 - 257/108 29.96/29.63 高 好 周黎晨[42] 2023 中国 回顾性 胰头、十二指肠、胆总管 60/59 213/107 20.66/16.82 高 好 陈依然[43] 2016 中国 回顾性 胆管、胰腺、十二指肠 61±12 334/112 8.1 高 好 注:-,未明确指出。
2.3 风险预测模型的基本特征
36篇文献中,文献[40]运用机器学习算法构建了11个模型,其他41个风险预测模型均采用Logistic回归分析来构建模型;4篇文献[4,15,17,26]采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验进行校准;14篇文献[5,11,20,22-24,26-29,36,38,41-42]采用Calibration校正曲线进行校准,5篇文献[22,26,28,36,42]使用临床决策曲线行临床效益评估;5篇文献[23,26,28,32-33]进行外部验证,19篇文献[5,11,15,17,19-22,24,27,30,34-36,39-43]进行内部验证,文献[38]同时进行内部验证和外部验证,余下11篇文献未设置验证集。纳入的风险预测模型的AUC为0.69~0.952(图2),风险预测模型的基本特征见表2。
表 2 预测模型建立情况Table 2. The basic characteristics of the prediction model第一作者 方法
筛选变量
建模数量 建模方法 EPV 缺失数据处理 AUC
(模型/验证)
校准方法 验证方法 吴浩然[4] 单因素分析 1 Logistic回归 2.605 未提及 0.893 Hosmer-Lemeshow 未提及 Lee[5] 单因素分析 4 Logistic回归 210.559 未提及 0.750/0.682 Calibration校正曲线 内部验证 曹昕彤[10] 单因素分析 1 Logistic回归 8.757 未提及 0.911 未提及 未提及 陈富华[11] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 6.800 已排除 0.853 Calibration校正曲线 内部验证 陈龙江[12] 单因素分析、LASSO回归 3 Logistic回归 17.967 未提及 0.69 未提及 未提及 管清春[13] 单因素分析 1 Logistic回归 3.000 未提及 0.952 未提及 未提及 金继宽[14] 单因素分析 1 Logistic回归 7.750 已排除 0.94 未提及 未提及 李轲[15] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 8.436 已排除 0.875/0.862 Hosmer-Lemeshow 内部验证 刘少东[16] 单因素分析 1 Logistic回归 8.648 已排除 0.889 未提及 未提及 刘香玉[17] 单因素分析 1 Logistic回归 22.932 已排除 0.903 Hosmer-Lemeshow 内部验证 吴耐[18] 单因素分析 1 Logistic回归 9.338 未提及 0.75 未提及 未提及 夏武政[19] 单因素分析 1 logistic回归 10.013 未提及 0.813/0.806 内部验证 余俊[20] 单因素分析 1 Logistic回归 20.324 已排除 0.788/0.804 Calibration校正曲线 内部验证 张冲[21] 单因素分析 1 Logistic回归 31.680 未提及 0.833/0.868 未提及 内部验证 张佳帏[22] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 18.669 已排除 0.729 Calibration校正曲线、决策曲线 内部验证 Akgul[23] 单因素分析 1 Logistic回归 8.250 未提及 0.710/0.698 Calibration校正曲线 外部验证 Choi[24] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 17.732 未提及 0.709/0.739 Calibration校正曲线 内部验证 El Nakeeb[25] 单因素分析 1 Logistic回归 18.133 未提及 0.797 未提及 未提及 Gu[26] 单因素分析、LASSO回归 5 Logistic回归、列线图 100.451 未提及 未提及/0.855 Calibration校正曲线Hosmer-Lemeshow、决策曲线 外部验证 Guo[27] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 12.485 未提及 0.793/0.816 Calibration校正曲线 内部验证 Huang[28] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 28.956 未提及 0.934/0.744 Calibration校正曲线、决策曲线 外部验证 Li[29] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 7.427 未提及 0.814 Calibration校正曲线 未提及 Li[30] 单因素分析 1 Logistic回归 8.585 未提及 0.821/0.845 未提及 内部验证 Maqueda González[31] 单因素分析 1 Logistic回归 10.334 未提及 0.85 未提及 未提及 Shi[32] 单因素分析、LASSO回归 1 Logistic回归 22.402 未提及 0.828/0.804 未提及 外部验证 Guo[33] 单因素分析 1 Logistic回归 16.909 未提及 0.868/0.887 未提及 外部验证 Yamamoto[34] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 7.421 未提及 0.808/0.834 未提及 内部验证 You[35] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 29.521 未提及 0.709/0.652 未提及 内部验证 Yu[36] 单因素分析 1 Logistic回归 7.998 已排除 0.775/0.848 Calibration校正曲线、决策曲线 内部验证 Zhang[37] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 8.445 未提及 0.916 未提及 未提及 Zhu[38] 单因素分析 1 Logistic回归 5.333 未提及 0.819/0.830 Calibration校正曲线 内部+外部 徐西伯[39] 单因素分析 1 Logistic回归 14.994 已排除 0.888/0.868 未提及 内部验证 张子欢[40] 单因素分析 11 Logistic回归、随机森林、SVM、决策树、KNN、GBM、LGBM、XGBoost、GNB、MNB和BNB 14.108 多重推断程序进行插补 0.72/0.70 未提及 内部验证 张丹阳[41] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 19.249 已排除 0.897/0.901 Calibration校正曲线 内部验证 周黎晨[42] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 14.669 已排除 0.869/0.881 Calibration校正曲线、决策曲线 内部验证 陈依然[43] 单因素分析 1 Logistic回归 13.527 未提及 0.829/0.885 未提及 内部验证 注:EPV,结局事件数与协变量个数比。
2.4 文献质量评价
采用PROBAST工具对纳入文献进行质量评价,包含4个领域:(1)研究对象,6篇文献[10,14,21,23,32,40]因前瞻性研究设计被评为偏倚风险低,其余均为回顾性研究,被评为偏倚风险高。(2)预测因子,所有纳入文献均统一了预测因子的测量方式,但未报告预测因子在预测模型应用时是否有效的信息,被评为偏倚风险高。(3)结果,纳入文献未报告结果的定义是否排除预测因子的信息及预测因子评估和结果确定的时间间隔的信息,偏倚风险为不清楚。(4)统计分析,根据EPV是否大于20来判断样本量是否合理,其中8篇文献[5,17,20-21,26,28,32,35]建模组的EPV>20,11篇文献[11,14-17,20,22,36,39,41-42]将数据不全的病例排除,文献[40]采用多重推断程序进行插补,余下文献均未提及缺失数据的处理及数据的复杂性,纳入的36篇文献筛选预测因子使用的方法为单因素分析法,在该领域被评为偏倚风险高。纳入的36篇文献均为适用性好。所有文献整体评估结果见表1。
2.5 Meta分析结果
36篇文献共建立了55个风险预测模型,包含45个预测因子(图3)。对纳入文献数量≥2篇的预测因子进行Meta分析,结果显示,BMI、术后第1天引流液淀粉酶、术前血清白蛋白、胰管直径、胰腺质地、脂肪评分、肿瘤位置、失血量、性别、手术时间、主胰管指数、胰腺CT值是POPF的预测因子(P值均<0.05)。根据纳入文献在建模时术前血清白蛋白、胰管直径、胰腺质地的赋值情况,分组行Meta分析。预测因子的Meta分析结果见表3。
注: 1,BMI;2,术后首日腹腔积液淀粉酶;3,术前血清白蛋白;4,性别;5,胰管直径;6,胰腺质地;7,失血量;8,脂肪评分;9,肿瘤位置;10,手术后第1天血清白蛋白;11,扩大淋巴清扫;12,高血压;13,非糖尿病;14,无腹部手术史;15,结肠前胃空肠吻合术;16,影像学胰管直径;17,年龄;18,病灶大小;19,胰脾比;20,血清肌酐;21,血清C反应蛋白;22,术后第3天中性粒细胞计数;23,体温;24,剩余胰腺体积;25,残端面积;26,萎缩评分;27,胰腺纤维化;28,胰腺指数;29,胰腺CT值;30,术中输血;31,腹腔引流液细菌培养结果;32,手术时间;33,胰管扩张;34,ASA评分;35,门静脉侵犯;36,主胰管指数;37,腹腔内脂肪厚度;38,甘油三酯;39,非胰腺疾病;40,术后高乳酸;41,手术部位感染;42,胃排空延迟;43,组织类型;44,诊断分类;45,腹内脂肪面积。图 3 预测模型所纳入的预测因子Figure 3. Predictors included in the prediction mode表 3 胰十二指肠切除POPF预测因子的Meta分析结果Table 3. Meta analysis results of predictive factors for pancreatic fistula after pancreaticoduodenectomy预测因子 纳入文献(篇) 异质性检验 效应模型 合并效应量 I2 值(%) P值 OR(95%CI) Z值 P值 BMI 11[12,17-18,21-22,26,28,35,38,42-43] 93 <0.000 01 随机效应 1.46(1.27~1.68) 5.26 <0.000 01 术后第1天引流淀粉酶 3[10,28-29] 97 <0.000 01 随机效应 1.42(1.10~1.83) 2.67 0.008 术前血清白蛋白≥35 g/L 3[10,30,35] 37 0.21 固定效应 0.89(0.83~0.96) 3.2 0.001 术前血清白蛋白<35 g/L 4[15,19,23,38] 0 0.67 固定效应 4.34 (2.48~7.57) 5.16 <0.000 01 胰管直径<3 mm 14[4,11,14-16,19,21-22,27,31-33,38-39] 82 <0.000 01 随机效应 3.61(2.46~5.30) 6.56 <0.000 01 胰管直径≥3 mm 12[5,13,18,23,25-26,28,30,35,41-43] 83 <0.000 01 随机效应 0.50(0.40~0.63) 6.11 <0.000 01 胰腺质地软 11[4,11,14-16,19,22,24,27,37,40] 44 0.05 随机效应 5.06(3.57~7.17) 9.12 <0.000 01 胰腺质地硬 7[13,18,23,26,30,41-42] 0 0.80 固定效应 0.18(0.15~0.21) 17.58 <0.000 01 脂肪评分 4[14,31-33] 50 0.11 随机效应 2.07(1.22~13.53) 12.69 0.007 肿瘤位置 8[5,13,20,22,24,34-36] 0 0.53 固定效应 2.25(1.79~2.81) 7.06 <0.000 01 失血量 4[11,15,30,38] 11 0.34 固定效应 5.49(3.15~9.59) 5.99 <0.000 01 性别 5[4-5,34-35,41] 50 0.09 随机效应 2.01(1.41~2.88) 3.82 0.000 1 手术时间 2[13-14] 0 0.45 固定效应 1.06(1.02~1.11) 2.65 0.008 主胰管指数 2[20,37] 0 >0.1 固定效应 0.00(0.00~0.01) 5.15 <0.000 01 胰腺CT值 2[20,36] 0 0.9 固定效应 0.94(0.90~0.98) 3.05 0.002 2.6 敏感性分析
纳入胰管直径<3 mm的14篇文献中,2篇文献[27,32]可能是统计学异质性的主要来源,原因是这2项研究的研究对象年龄范围与其他研究存在较大差异,剔除这2篇文献后,各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.88),采用固定效应模型行Meta分析(OR=4.41,95%CI: 3.42~5.67)(图4)。纳入术后第1天引流淀粉酶的3篇文献[10,28-29],采用逐一剔除法,剔除文献[28]后(可能是异质性的主要来源,与其他研究样本量存在较大差异),各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.78),采用固定效应模型行Meta分析(OR=1.01,95%CI:1.00~1.02)(图5)。纳入胰管径≥3 mm的12篇文献,进行亚组分析,以研究对象年龄≥60岁的8篇文献为第一组,研究对象小于60岁的4篇文献为第二组,统计学异质性I2由原来的83%下降为第一组的55%和第二组的51%。对纳入预测因子BMI的11篇文献采用逐一剔除法,亚组分析,各研究间的异质性I2仍较大,未能明确统计学异质性来源。余下预测因子采用逐一剔除相关文献后计算合并效应量,结果均无明显改变。
2.7 MedCalc分析
纳入的36篇文献中,25篇文献对构建的预测模型进行验证,但验证集均未提供AUC的95%CI,无法获得SE。5篇文献中预测模型的测试集仅提供AUC,未提供95%CI,31篇文献中预测模型的测试集均提供AUC及其95%CI,使用MedCalc软件对建模组的AUC及其95%CI进行统计学分析,结果显示存在异质性(I2=94.93%,P<0.000 1),选择随机效应模型进行效应量合并,合并的AUC为0.833(95%CI:0.808~0.857),可认为预测模型对POPF的预测准确度为中等(图6)。漏斗图显示,尽管不是所有研究均在加权汇总AUC的95%CI内,但整体上呈现较对称的分布。此外,发表偏倚Egger’s检验结果提示该研究存在发表偏倚的风险小(P=0.522 9)(图7)。
2.8 亚组分析
根据预测模型的研究设计类型进行亚组分析,纳入研究中共有6篇文献为前瞻性研究,其中2个预测模型未提供AUC的95%CI;余30篇文献为回顾性研究,其中3个预测模型未提供AUC的95%CI。使用MedCalc软件对符合条件的AUC行统计学分析,结果见图8。因I2值均>50%,采用随机效应模型分析:前瞻性研究汇总后的AUC及95%CI为0.824(0.763~0.885);回顾性研究汇总后的AUC及95%CI为0.834(0.807~0.861)。
3. 讨论
胰十二指肠切除POPF发生率较高,相关风险预测模型能够帮助医务人员及早识别高危患者,尽早采取预防措施,降低POPF发生率。有研究[44]对POPF预测模型的外部验证开展系统回顾和荟萃分析,但未包含开发模型的相关分析。本研究基于风险预测模型行Meta分析,旨在评价当前POPF预测模型的性能,以期为建立和改进POPF风险预测模型提供参考。
本研究共纳入55个POPF风险预测模型,AUC为0.690~0.940,多数POPF预测模型具有较好的区分度。然而,模型的构建、验证和结果呈现方面,未行深入的优化工作。构建模型的关键步骤包括确定研究目标、选择数据来源、筛选变量以及进行数据预处理等。根据PROBAST工具评价文献质量结果可见,所纳入研究整体存在较高偏倚风险,风险预测模型研究尚处于发展阶段。本研究PROBAST工具分析结果显示:(1)研究对象方面,39个预测模型基于回顾性资料,研究对象的代表性一般。(2)预测因素方面,纳入研究的预测因子的定义和评估对所有研究对象均相同,但纳入研究均未报告预测因子在预测模型应用时是否有效的信息,同时也未报告是否在不了解结果信息的情况下评估预测因子,该领域被评为高风险。(3)结局方面,纳入研究均未报告预测因子评估和结果确定的时间间隔的信息,该领域被评为偏倚风险高。今后的研究应在文献报告中清楚说明预测因子评估和结果确定的时间间隔信息。(4)统计分析方面,样本量大小通常以EPV进行衡量,目前推荐EPV至少应>20以降低模型的潜在偏倚[45]。本研究中,28项研究的建模组EPV<20,存在高偏倚风险;36项研究基于单因素分析选择预测因子,所获得的预测因子仅仅作为单个预测因子具有统计显著性[46]。研究[47]表明,采用如LASSO回归、Ridge回归、ElasticNet回归等新型变量选择方法,可有效降低模型过度拟合的风险,建议在未来的研究得以应用,以提升筛选结果的精确性。在数据分析方面,11篇文献[11, 14-17, 20, 22, 36, 39, 41-42]已将数据不全的病例排除,未对缺失数据的对象进行合理处理。仅文献[40]采用多重推断程序进行插补,其他文献均未提及缺失数据的处理及数据的复杂性。对数据缺失问题进行详尽地报告和妥善处理,有助于预防模型过度拟合[48]。建议后续研究加强对缺失数据的管理,确保研究的完整性。
本研究共获得45个POPF预测因子,仅对纳入文献数量≥2篇的预测因子进行Meta分析,结果显示,胰十二指肠切除POPF的影响因素包括人口学因素(BMI、性别)、解剖学因素(胰管直径、胰腺质地、脂肪评分、肿瘤位置、主胰管指数、胰腺CT值)、血液生化指标(术后第1天引流液淀粉酶含量、术前血清白蛋白)和术中因素(手术时间、失血量)。Meta分析结果显示,BMI值越大,发生胰瘘的可能性越大,但汇总结果I2=93%,未发现明显异质性,可能与各预测模型对连续变量的处理有关。部分研究[12, 17, 28, 38]将24 kg/m2作为BMI的截断值,也有研究[18, 22]将25 kg/m2作为截断值,其余研究[21, 28, 35, 42-43]未将BMI进行二分类转化,直接将连续变量纳入模型。根据PROBAST工具推荐,连续变量未转化成≥2个类别的变量或已检验连续变量的非线性拟合,是对连续变量的合理处理[46]。白蛋白作为人体内一种重要的营养物质,具有黏性和胶质性,能够维持血浆胶体渗透性的恒定[49]。Meta分析结果显示,术前血清白蛋白≥35 mg/L的OR为0.89(95%CI:0.83~0.96);血清白蛋白<35 mg/L的OR为4.34(95%CI:2.48~7.57)。血清白蛋白降低提示患者营养状况差,组织修复能力降低,吻合口愈合变慢,故易发生胰瘘[50]。及时补充白蛋白,并定期监测白蛋白水平,能够降低胰瘘的发生率[51]。胰管直径≥3 mm的OR为0.50(95%CI:0.40~0.63),胰管直径<3 mm的OR为3.61(95%CI:2.46~5.30),提示胰管直径≥3 mm是POPF发生的保护因素。而胰管细小者,往往伴胰腺质地软,将分泌较多胰液,胰液中含有丰富的蛋白水解酶,可对吻合口周围组织进行自消化,从而导致胰瘘的发生[52]。BMI≥25 kg/m2提示患者超重,脂肪含量增加,脂肪浸润可导致胰腺质地变软,且胰腺质地软本身即为胰瘘的预测因素。胰瘘的诊断标准为术后>3天时,引流液淀粉酶含量超过血清淀粉酶正常值上限的3倍,且与临床预后相关[53]。因此,术后对引流液淀粉酶的监测十分必要,结合其他生化指标,可在一定程度上有效获知早期胰瘘的发生及胰瘘的性质,更好地指导临床诊治[54]。肿瘤出现在胰腺时,胰瘘发生率较非胰腺时明显较低,原因在于胰腺癌患者术后可出现外分泌功能降低,从而导致胰液分泌减少[55]。现有预测模型包含的预测因子具有客观性且便于收集,可应用于临床工作。
虽然目前国内外已报道的POPF预测模型数量较多,大部分具有较高的预测效能,但存在建模筛选预测因子方法不恰当、研究对象样本量不足、数据缺失未报告等问题,偏倚风险较高。未来,相关研究可从以下几个方面进行优化:(1)建立POPF预测模型时,研究对象来源优先考虑选择随机对照试验、注册数据、前瞻性队列研究、巢式病例-对照研究或病例队列研究,有助于降低数据偏差的风险;(2)更大的样本量可开发更强大的模型,计算样本量时可参照EPV>20或根据机器学习算法中要求的样本量计算方法开展[56];(3)进行数据转换时,若需将连续型变量转换成分类数据,则应将分组依据加以详细说明;(4)开发模型时优先考虑使用所有可用的数据,避免进行数据拆分,最好采用Bootstrap重采样进行内部验证;(5)筛选变量时避免仅仅基于单因素分析,可与机器学习算法相结合;(6)出现数据缺失时,应根据不同类型的数据采用不同的插补方式,如单变量插补、多元插补、单一插补和大量插补等,在文献中应详细说明数据缺失的具体处理方式;(7)建议开展多中心、大样本研究,采用内部验证与外部验证相结合的方式,提高模型的可推广性及适用性。
本研究的局限性在于仅纳入胰十二指肠切除POPF风险预测模型的中文和英文文献,可能导致其他语种相关文献的遗漏;较多预测因子因仅1篇文献纳入,未行Meta分析,可能对结果造成影响。
综上所述,目前已报道的胰十二指肠切除POPF风险预测模型数量较多,预测模型的区分度较好,但缺乏外部验证,可推广性有待提高。胰十二指肠切除POPF风险预测模型的开发尚需进一步探索,可运用神经系统网络中的树模型、人工智能机器学习模型对研究方法加以完善,使预测模型能够真正转化至临床,更好地指导胰十二指肠切除POPF高风险患者的早识别、早干预。
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注: 1,BMI;2,术后首日腹腔积液淀粉酶;3,术前血清白蛋白;4,性别;5,胰管直径;6,胰腺质地;7,失血量;8,脂肪评分;9,肿瘤位置;10,手术后第1天血清白蛋白;11,扩大淋巴清扫;12,高血压;13,非糖尿病;14,无腹部手术史;15,结肠前胃空肠吻合术;16,影像学胰管直径;17,年龄;18,病灶大小;19,胰脾比;20,血清肌酐;21,血清C反应蛋白;22,术后第3天中性粒细胞计数;23,体温;24,剩余胰腺体积;25,残端面积;26,萎缩评分;27,胰腺纤维化;28,胰腺指数;29,胰腺CT值;30,术中输血;31,腹腔引流液细菌培养结果;32,手术时间;33,胰管扩张;34,ASA评分;35,门静脉侵犯;36,主胰管指数;37,腹腔内脂肪厚度;38,甘油三酯;39,非胰腺疾病;40,术后高乳酸;41,手术部位感染;42,胃排空延迟;43,组织类型;44,诊断分类;45,腹内脂肪面积。
图 3 预测模型所纳入的预测因子
Figure 3. Predictors included in the prediction mode
表 1 纳入文献的基本特征及质量评价
Table 1. The basic characteristics and quality of the included literature were evaluated
第一作者 发表年份 国家 研究
类型
病变部位 平均年龄(模型/验证)(岁) 样本量
(模型/验证)(例)
胰瘘发生率(模型/验证)(%) PROBAST评价整体评估 偏倚风险 适用性 吴浩然[4] 2020 中国 回顾性 壶腹周围 58.6 176 7.4 高 好 Lee[5] 2024 韩国 回顾性 胰腺、十二指肠、胆总管、壶腹 63.4 881/452 47.8/31.8 高 好 曹昕彤[10] 2019 中国 前瞻性 胰腺和非胰腺 58 84 41.7 高 好 陈富华[11] 2020 中国 回顾性 胰腺、壶腹部 57.7±12.7 104 26.0 高 好 陈龙江[12] 2022 中国 回顾性 胰腺和非胰腺 58.61±12.67 106 33.9 高 好 管清春[13] 2020 中国 回顾性 胰腺和非胰腺 56.35±11.10 100 12 高 好 金继宽[14] 2019 中国 前瞻性 胰腺和非胰腺 57±5 388 7.99 高 好 李轲[15] 2020 中国 回顾性 胰腺和非胰腺 57.73±0.52 222/74 15.2 高 好 刘少东[16] 2020 中国 回顾性 胰腺和非胰腺 61.21±9.18 138 18.8 高 好 刘香玉[17] 2023 中国 回顾性 胰腺和非胰腺 60.4±8.7 441 15.6 高 好 吴耐[18] 2019 中国 回顾性 胰腺和非胰腺 60 161 17.4 高 好 夏武政[19] 2019 中国 回顾性 胰腺 - 225/136 17.8 高 好 余俊[20] 2024 中国 回顾性 胰腺和非胰腺 62±8 253/50 24.1/24.0 高 好 张冲[21] 2016 中国 前瞻性 胆管、十二指肠、胰腺 60.39±10.81 360/120 26.4/25.0 高 好 张佳帏[22] 2023 中国 回顾性 胰腺、壶腹部、十二指肠、胆总管 60±9 147 38.1 高 好 Akgul[23] 2019 美国 前瞻性 - 64 150/1 000 22 高 好 Choi[24] 2023 韩国 回顾性 壶腹周围 61.5±12.2 429 12.4 高 好 El Nakeeb[25] 2013 埃及 回顾性 壶腹、胰腺、十二指肠 52.58±10.82 471 7.7 高 好 Gu[26] 2023 中国 回顾性 - 64.8/65.6 3 609/1 347 16.7/16.6 高 好 Guo[27] 2020 中国 回顾性 - 62/65 220/78 22.7/15.4 高 好 Huang[28] 2021 中国 回顾性 - 59/66 762/420 11.4/6.2 高 好 Li[29] 2021 中国 回顾性 胰腺、壶腹 64.5 176 21.1 高 好 Li[30] 2019 中国 回顾性 胆管、胰腺、十二指肠、壶腹 62.1±10.1 170/122 20.2/21.1 高 好 Maqueda González[31] 2022 西班牙 回顾性 - 67 103 30.1 高 好 Shi[32] 2020 中国 前瞻性 - 59/60 718/272 15.6/13.2 高 好 Guo[33] 2019 中国 回顾性 胰头、十二指肠、胆管、壶腹 54.6 457/152 11.1 高 好 Yamamoto[34] 2011 日本 回顾性 壶腹周围 - 279/108 13.3/31.5 高 好 You[35] 2019 韩国 回顾性 胰腺和非胰腺 63 1 417/354 12.5 高 好 Yu[36] 2021 中国 回顾性 胰腺和非胰腺 60.9±8.7/61.3±6.8 124/99 25.8/23.2 高 好 Zhang[37] 2021 中国 回顾性 胰腺 - 232 18.2 高 好 Zhu[38] 2024 中国 回顾性 胰腺和非胰腺 - 200/232 16.0/18.2 高 好 徐西伯[39] 2020 中国 回顾性 壶腹周围 56±14 214/71 21.02 高 好 张子欢[40] 2023 中国 前瞻性 胰腺和非胰腺 63.5 227/151 12.43 高 好 张丹阳[41] 2024 中国 回顾性 胰头、十二指肠、胆总管、壶腹 - 257/108 29.96/29.63 高 好 周黎晨[42] 2023 中国 回顾性 胰头、十二指肠、胆总管 60/59 213/107 20.66/16.82 高 好 陈依然[43] 2016 中国 回顾性 胆管、胰腺、十二指肠 61±12 334/112 8.1 高 好 注:-,未明确指出。
表 2 预测模型建立情况
Table 2. The basic characteristics of the prediction model
第一作者 方法
筛选变量
建模数量 建模方法 EPV 缺失数据处理 AUC
(模型/验证)
校准方法 验证方法 吴浩然[4] 单因素分析 1 Logistic回归 2.605 未提及 0.893 Hosmer-Lemeshow 未提及 Lee[5] 单因素分析 4 Logistic回归 210.559 未提及 0.750/0.682 Calibration校正曲线 内部验证 曹昕彤[10] 单因素分析 1 Logistic回归 8.757 未提及 0.911 未提及 未提及 陈富华[11] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 6.800 已排除 0.853 Calibration校正曲线 内部验证 陈龙江[12] 单因素分析、LASSO回归 3 Logistic回归 17.967 未提及 0.69 未提及 未提及 管清春[13] 单因素分析 1 Logistic回归 3.000 未提及 0.952 未提及 未提及 金继宽[14] 单因素分析 1 Logistic回归 7.750 已排除 0.94 未提及 未提及 李轲[15] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 8.436 已排除 0.875/0.862 Hosmer-Lemeshow 内部验证 刘少东[16] 单因素分析 1 Logistic回归 8.648 已排除 0.889 未提及 未提及 刘香玉[17] 单因素分析 1 Logistic回归 22.932 已排除 0.903 Hosmer-Lemeshow 内部验证 吴耐[18] 单因素分析 1 Logistic回归 9.338 未提及 0.75 未提及 未提及 夏武政[19] 单因素分析 1 logistic回归 10.013 未提及 0.813/0.806 内部验证 余俊[20] 单因素分析 1 Logistic回归 20.324 已排除 0.788/0.804 Calibration校正曲线 内部验证 张冲[21] 单因素分析 1 Logistic回归 31.680 未提及 0.833/0.868 未提及 内部验证 张佳帏[22] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 18.669 已排除 0.729 Calibration校正曲线、决策曲线 内部验证 Akgul[23] 单因素分析 1 Logistic回归 8.250 未提及 0.710/0.698 Calibration校正曲线 外部验证 Choi[24] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 17.732 未提及 0.709/0.739 Calibration校正曲线 内部验证 El Nakeeb[25] 单因素分析 1 Logistic回归 18.133 未提及 0.797 未提及 未提及 Gu[26] 单因素分析、LASSO回归 5 Logistic回归、列线图 100.451 未提及 未提及/0.855 Calibration校正曲线Hosmer-Lemeshow、决策曲线 外部验证 Guo[27] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 12.485 未提及 0.793/0.816 Calibration校正曲线 内部验证 Huang[28] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 28.956 未提及 0.934/0.744 Calibration校正曲线、决策曲线 外部验证 Li[29] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 7.427 未提及 0.814 Calibration校正曲线 未提及 Li[30] 单因素分析 1 Logistic回归 8.585 未提及 0.821/0.845 未提及 内部验证 Maqueda González[31] 单因素分析 1 Logistic回归 10.334 未提及 0.85 未提及 未提及 Shi[32] 单因素分析、LASSO回归 1 Logistic回归 22.402 未提及 0.828/0.804 未提及 外部验证 Guo[33] 单因素分析 1 Logistic回归 16.909 未提及 0.868/0.887 未提及 外部验证 Yamamoto[34] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 7.421 未提及 0.808/0.834 未提及 内部验证 You[35] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 29.521 未提及 0.709/0.652 未提及 内部验证 Yu[36] 单因素分析 1 Logistic回归 7.998 已排除 0.775/0.848 Calibration校正曲线、决策曲线 内部验证 Zhang[37] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 8.445 未提及 0.916 未提及 未提及 Zhu[38] 单因素分析 1 Logistic回归 5.333 未提及 0.819/0.830 Calibration校正曲线 内部+外部 徐西伯[39] 单因素分析 1 Logistic回归 14.994 已排除 0.888/0.868 未提及 内部验证 张子欢[40] 单因素分析 11 Logistic回归、随机森林、SVM、决策树、KNN、GBM、LGBM、XGBoost、GNB、MNB和BNB 14.108 多重推断程序进行插补 0.72/0.70 未提及 内部验证 张丹阳[41] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 19.249 已排除 0.897/0.901 Calibration校正曲线 内部验证 周黎晨[42] 单因素分析 1 Logistic回归、列线图 14.669 已排除 0.869/0.881 Calibration校正曲线、决策曲线 内部验证 陈依然[43] 单因素分析 1 Logistic回归 13.527 未提及 0.829/0.885 未提及 内部验证 注:EPV,结局事件数与协变量个数比。
表 3 胰十二指肠切除POPF预测因子的Meta分析结果
Table 3. Meta analysis results of predictive factors for pancreatic fistula after pancreaticoduodenectomy
预测因子 纳入文献(篇) 异质性检验 效应模型 合并效应量 I2 值(%) P值 OR(95%CI) Z值 P值 BMI 11[12,17-18,21-22,26,28,35,38,42-43] 93 <0.000 01 随机效应 1.46(1.27~1.68) 5.26 <0.000 01 术后第1天引流淀粉酶 3[10,28-29] 97 <0.000 01 随机效应 1.42(1.10~1.83) 2.67 0.008 术前血清白蛋白≥35 g/L 3[10,30,35] 37 0.21 固定效应 0.89(0.83~0.96) 3.2 0.001 术前血清白蛋白<35 g/L 4[15,19,23,38] 0 0.67 固定效应 4.34 (2.48~7.57) 5.16 <0.000 01 胰管直径<3 mm 14[4,11,14-16,19,21-22,27,31-33,38-39] 82 <0.000 01 随机效应 3.61(2.46~5.30) 6.56 <0.000 01 胰管直径≥3 mm 12[5,13,18,23,25-26,28,30,35,41-43] 83 <0.000 01 随机效应 0.50(0.40~0.63) 6.11 <0.000 01 胰腺质地软 11[4,11,14-16,19,22,24,27,37,40] 44 0.05 随机效应 5.06(3.57~7.17) 9.12 <0.000 01 胰腺质地硬 7[13,18,23,26,30,41-42] 0 0.80 固定效应 0.18(0.15~0.21) 17.58 <0.000 01 脂肪评分 4[14,31-33] 50 0.11 随机效应 2.07(1.22~13.53) 12.69 0.007 肿瘤位置 8[5,13,20,22,24,34-36] 0 0.53 固定效应 2.25(1.79~2.81) 7.06 <0.000 01 失血量 4[11,15,30,38] 11 0.34 固定效应 5.49(3.15~9.59) 5.99 <0.000 01 性别 5[4-5,34-35,41] 50 0.09 随机效应 2.01(1.41~2.88) 3.82 0.000 1 手术时间 2[13-14] 0 0.45 固定效应 1.06(1.02~1.11) 2.65 0.008 主胰管指数 2[20,37] 0 >0.1 固定效应 0.00(0.00~0.01) 5.15 <0.000 01 胰腺CT值 2[20,36] 0 0.9 固定效应 0.94(0.90~0.98) 3.05 0.002 -
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