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整合证据链、Roussel Uclaf因果关系评价法、结构化专家观点程序对药物性肝损伤的诊断效用分析

何婷婷 梁庆升 王丽苹 梁龙鑫 李筱涵 崔延飞 景婧 柏兆方 宫嫚 王睿林

引用本文:
Citation:

整合证据链、Roussel Uclaf因果关系评价法、结构化专家观点程序对药物性肝损伤的诊断效用分析

DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.01.022
基金项目: 

重大科学攻关问题和医药技术难题科研课题 (2020KTY001);

国家科技重大专项 (2018ZX10303502-002-019);

国家科技重大专项 (2018ZX10725506-002);

国家中医药管理局中医药创新团队及人才支持计划项目 (ZYYCXTD-C-202005)

利益冲突声明:本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及公开研究成果有关的利益冲充。
作者贡献声明:何婷婷、梁庆升负责提出研究选题,实施研究过程,起草论文,修订论文,终审论文;王丽苹、梁龙鑫负责统计分析,设计论文框架;李筱涵、崔延飞、景婧、柏兆方负责调研整理文献,采集整理数据;宫嫚、王睿林负责设计研究方案,指导性支持。
详细信息
    通信作者:

    宫嫚,gongman302@163.com

    王睿林,wrl7905@163.com

Diagnostic values of integrated evidence chain, Roussel Uclaf Causality Assessment Method, and Structured Expert Opinion Process method for drug-induced liver injury

Research funding: 

Major Scientific Research and Difficult Medical Technology Research Project (2020KTY001);

National Science and Technology Major Project (2018ZX10303502-002-019);

National Science and Technology Major Project (2018ZX10725506-002);

Innovation Team and Talents Cultivation Program of National Administration of Traditional Chinese Medicine (ZYYCXTD-C-202005)

  • 摘要:   目的  从西药肝损伤和中药肝损伤2个维度对目前诊断药物性肝损伤的3种常用诊断方法进行临床适用性分析,并比较其特征及差异。  方法  前瞻性队列研究纳入2015年1月—2020年12月入住解放军总医院第五医学中心的非中西药联合应用的急性药物性肝损伤住院患者289例为研究对象,其中,中药肝损伤187例,西药肝损伤102例。分别应用整合证据链(IEC)、Roussel Uclaf因果关系评价法(RUCAM)、结构化专家观点程序(SEOP)3种诊断方法对289例患者进行诊断,收集患者急性起病时的一般资料、潜伏期、详细服药情况、实验室指标ALT、AST、GGT、ALP、TBil等。统计分析3种诊断方法分别对西药肝损伤和中药肝损伤病例诊断结果评定的一致性和各自适用性。计量资料组间比较采用Kruskal-Wallis H检验,计数资料组间比较采用χ2检验。  结果  西药肝损伤与中药肝损伤的临床肝损伤类型均以肝细胞型为主(81.4%、74.3%),实验室指标表现为有更高的ALT和AST水平。应用IEC、RUCAM、SEOP分别对西药肝损伤病例进行诊断,临床诊断率依次为65.7%、100%、63.7%;西药肝损伤构成比依次是23.2%、35.3%和22.5%。再依次对中药肝损伤病例进行诊断,临床诊断率分别为47.6%、100%、29.9%;中药肝损伤构成比分别为30.8%、64.7%、19.4%。一致性检验结果显示,在诊断西药肝损伤病例时,除IEC与SEOP评价结果存在一致性外(Kappa=0.785,P<0.05),RUCAM vs IEC(Kappa=0.149,P>0.05)和RUCAM vs SEOP (Kappa=0.117,P>0.05)的一致性评定结果均较差。在诊断中药肝损伤时,RUCAM vs SEOP(Kappa=0.066,P>0.05) 的一致性评定结果较差,而RUCAM vs IEC(Kappa=0.026,P<0.05)和IEC vs SEOP(Kappa=0.437,P<0.05)评价结果存在一致性。  结论  IEC对西药肝损伤和中药肝损伤均有较好的适用性,IEC与SEOP在诊断西药肝损伤时存在一致性,虽然在诊断中药肝损伤病例结果间也存在一致性,但一致性水平较低。RUCAM与另2种诊断方法评定结果的一致性均较差。临床对药物性肝损伤患者进行诊断时,应综合运用IEC、RUCAM和SEOP,以便更准确地判断药物与肝损伤之间因果关系。

     

  • 表  1  西药肝损伤患者一般资料及临床特征

    指标 所有患者(n=102) 肝细胞损伤型(n=83) 胆汁淤积型(n=10) 混合型(n=9) χ2 P
    女性(%) 73.5 78.3 60.0 44.4 5.771 0.056
    年龄(岁) 48(37~56) 48(38~55) 47(36~61) 51(29~58) 0.112 0.946
    BMI(kg/m2) 23.18(20.97~26.86) 23.22(21.00~26.81) 22.48(18.33~26.23) 26.00(20.68~28.43) 1.346 0.510
    过敏史(%) 14.7 15.7 10.0 11.1 0.327 0.849
    饮酒史(%)1) 12.7 12.0 10.0 22.2 0.663 0.663
    潜伏期(d) 20(7~60) 21(10~90) 16(7~53) 14(5~30) 3.443 0.179
    生化指标
      初始ALT(U/L) 396.0(218.0~988.8) 541.0(236.0~1032.0) 217.5(41.0~267.6) 265(188.0~346.5) 15.212 <0.001
      初始AST(U/L) 318.0(153.0~715.8) 428.0(191.0~908.0) 170(52.3~333.5) 118(105.5~162.5) 16.630 <0.001
      初始ALP(U/L) 150.0(110.8~246.8) 142.0(107.0~195.0) 314.5(202.5~506.8) 296(202.0~501.5) 14.177 0.001
      初始GGT(U/L) 162.0(66.0~317.0) 137.0(63.0~271.0) 162.5(46.8~688.3) 689(265.0~813.5) 9.980 0.007
      初始TBil(μmol/L) 73.9(20.2~148.3) 69.2(15.4~147.0) 125.25(89.6~269.8) 72(22.2~144.0) 5.985 0.050
    嗜酸性粒细胞(×109/L) 0.09(0.05~0.17) 0.08(0.05~0.17) 0.11(0.06~0.16) 0.13(0.12~0.23) 2.281 0.320
    肌酐(μmol/L) 66.5(55.8~74.0) 65.0(57.0~73.0) 66.0(59.0~76.0) 89.0(64.5~101.5) 5.555 0.062
    尿素(mmol/L) 3.7(2.9~4.7) 3.5(2.7~4.6) 3.75(3.15~4.40) 4.7(4.2~5.5) 4.441 0.109
    抗核抗体(%) 28.4 28.9 30.0 22.2 0.190 0.909
    抗线粒体抗体(%) 3.9 4.8 0.0 0.0 0.944 0.624
    抗平滑肌抗体(%) 2.9 3.6 0.0 0.0 0.701 0.704
    抗胃壁细胞抗体(%) 5.9 3.6 20.0 11.1 4.768 0.092
    抗肝/肾微粒体抗体(%) 0 0 0 0 0 1.000
    抗线粒体M2(%) 0.9 1.2 0 0 0.229 0.892
    预后(%)
      治愈 56.9 59.0 30.0 66.7 3.420 0.181
      慢性药物性肝损伤 11.8 12.0 10.0 11.1 0.040 0.980
      肝硬化 14.7 15.7 20.0 0 1.818 0.403
      死亡 2.9 2.4 10.0 0 2.080 0.354
      失访 13.7 10.8 30.0 22.2 3.335 0.189
    注:1)既往有饮酒史但未达到酒精性肝病诊断标准,且发病前1个月以内未饮酒。
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    表  2  中药肝损伤患者一般资料及临床特征

    指标 所有患者(n=187) 肝细胞损伤型(n=139) 胆汁淤积型(n=23) 混合型(n=25) χ2 P
    女性(%) 73.3 72.7 69.6 80.0 0.761 0.683
    年龄(岁) 50(40~56) 49(40~56) 49(42~54) 53(43~61) 2.581 0.275
    BMI 23.43(21.25~25.43) 23.43(21.45~25.40) 24.44(22.18~26.36) 22.76(20.01~24.01) 5.211 0.074
    过敏史(%) 12.8 13.7 4.3 16.0 1.782 0.410
    饮酒史(%)1) 15.0 18.0 0.0 12.0 5.187 0.075
    潜伏期(d) 30(15~90) 30(15~90) 30(15~90) 60(20~90) 0.654 0.721
    生化指标
      初始ALT(U/L) 625(232~1162) 895(491~1312) 115(62~222) 200(169~234) 84.192 <0.001
      初始AST(U/L) 405(186~855) 629(297~941) 103(54~187) 144(87.5~260.5) 62.618 <0.001
      初始ALP(U/L) 171(139~242) 161(125~200) 347(252~415) 222(167.5~248.0) 41.520 <0.001
      初始GGT(U/L) 166(104~245) 162(105~235) 242(92~545) 171(86.15~321.50) 1.483 0.476
      初始TBil(μmol/L) 96.6(33.0~209.9) 95.5(40.8~200.0) 121.0(24.3~224.0) 105.0(14.2~239.0) 0.310 0.856
    嗜酸性粒细胞(×109/L) 0.11(0.05~0.19) 0.11(0.05~0.19) 0.15(0.07~0.29) 0.08(0.02~0.14) 5.155 0.076
    肌酐(μmol/L) 64(56~75) 63(56~74) 71(58~90) 62(54~78) 2.070 0.355
    尿素(mmol/L) 3.6(3.0~4.4) 3.6(2.9~4.2) 3.7(2.8~5.3) 3.5(3.0~4.7) 1.646 0.439
    抗核抗体(%) 31.6 31.7 26.1 36.0 0.545 0.762
    抗线粒体抗体(%) 3.7 5.0 0 0 2.498 0.287
    抗平滑肌抗体(%) 8.6 9.4 8.7 4.0 0.772 0.680
    抗胃壁细胞抗体(%) 7.0 7.9 4.3 4.0 1.024 0.599
    抗肝/肾微粒体抗体(%) 0 0 0 0 0 1.000
    抗线粒体M2(%) 3.2 3.6 0 4.0 0.876 0.645
    预后(%)
      治愈 58.8 60.4 65.2 44.0 2.790 0.248
      慢性化肝炎 16.0 16.5 8.7 20.0 1.232 0.540
      肝硬化 15.5 13.7 17.4 24.0 1.787 0.409
      死亡 1.6 1.4 0 4.0 1.301 0.522
      失访 8.0 7.9 8.7 8.0 0.016 0.992
    注:1)既往有饮酒史但未达到酒精性肝病诊断标准,且发病前1个月以内未饮酒。
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    表  3  3种诊断方法诊断结果差异

    诊断方法 诊断结果 西药肝损伤(n=102) 中药肝损伤(n=187) 临床诊断率(%) 构成比(%)
    西药肝损伤 中药肝损伤 西药肝损伤/ (西药肝损伤+ 中药肝损伤) 中药肝损伤/ (西药肝损伤+ 中药肝损伤)
    IEC 65.7 47.6 23.2 30.8
    疑似诊断 35 98
    临床诊断 67 87
    确定诊断 0 2
    RUCAM 100.00 100.00 35.3 64.7
    可能 38 66
    很可能 62 116
    极可能 2 5
    SEOP 63.7 29.9 22.5 19.4
    可以诊断 65 56
    不可诊断 37 131
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    表  4  3种诊断方法特点对比

    特点 IEC RUCAM SEOP
    评价要素 9条判断依据 7项要素 12个步骤
    可疑肝损伤药物识别特点 药物、中药溯源、基源鉴定、代谢物、生物标志物 药物、合并用药、药物说明书、药物再激发 LiverTox网站
    药物溯源情况 需要溯源,以及剩余中草药鉴定 不需要 不需要
    文献检索 需要明确药物既往文献或说明书有无肝毒性报道 需要明确药物既往文献或说明书有无肝毒性报道 未明确
    前瞻/回顾性评估能力 前瞻或回顾性病例均可适用,推荐前瞻性病例 仅适用于前瞻性病例 前瞻或回顾性病例均可适用,推荐前瞻性病例
    诊断证据力 诊断证据链提高了诊断力度 相关性因果评估,相对客观,但评分量表可重复性不理想 专家经验性诊断意见,主观性较强
    可操作性 依据9条判据逐步诊断,操作方便 依据量表进行评分,操作难易程度与是否能获取表内全面信息有关 需要大量人力,操作步骤多,比较耗时费力
    诊断分类/级 分级诊断,包括疑似诊断、临床诊断、确定诊断3个级别 相关性诊断,根据评分结果包括极可能、很可能、有可能、不太可能、可排除5个级别 包括可诊断与不可诊断两类
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出版历程
  • 收稿日期:  2021-06-13
  • 录用日期:  2021-09-06
  • 出版日期:  2022-01-20
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