威尔逊氏病（WD）是一种罕见的遗传性疾病，由ATP7B基因突变引起，主要在肝脏和神经系统中引起病理性铜储存。肝细胞移植显示出治疗潜力;然而，这种策略经常受到优质供体细胞短缺和同种异体免疫排斥的阻碍。本研究旨在利用WD小鼠模型评估自体重编程ATP7B基因恢复肝细胞的功能和疗效。
通过对ATP7B-/-小鼠的肝细胞进行小分子重编程，从而获得足够的肝祖细胞(LPCs)，这些肝祖细胞在体外表现出强大的增殖和分化能力。慢病毒介导的mini ATP7B基因转染和再分化后，建立了有功能的LPC-ATP7B衍生肝细胞（LPC-ATP7B-Heps）。RNA测序数据表明，与肝祖细胞-绿色荧光蛋白-肝细胞（LPC-GFP-Heps）的基因富集主要集中在氧化应激和细胞凋亡的途径相比，肝祖细胞-ATP7B衍生肝细胞（LPC-ATP7B-Heps）在高铜环境下主要促进铜离子结合和细胞增殖。LPC-ATP7B-Heps移植到ATP7B−/−小鼠中减轻了过量肝铜的沉积及其相关的炎症和纤维化，并在移植4个月后，所观察到的结果与使用正常原代肝细胞移植的结果相似。
该研究建立了自体重编程威尔逊病（WD）肝细胞系统，并在体外实现了ATP7B基因治疗。证明了在WD小鼠模型中LPC-ATP7B衍生肝细胞对铜稳态的维持起到了治疗效果。
摘译自CAI H, CHENG X, WANG XP. ATP7B gene therapy of autologous reprogrammed hepatocytes alleviates copper accumulation in a mouse model of Wilson's disease[J]. Hepatology, 2022, 76(4): 1046-1057. DOI: 10.1002/hep.32484.
（吉林大学第一医院肝胆胰内科 李丽 华瑞 报道）
