联合肝脏分割和门静脉结扎进行分期肝切除术(ALPPS)可有效诱导最初不能切除的肝脏肿瘤患者快速肝脏肥大，但其免疫学机制仍不清楚。

2025年12月13日，复旦大学周俭、杨欣荣共同通讯在GUT（IF=26.2）在线发表题为“CD177+ neutrophils drive extracellular matrix remodelling and HGF-alpha release in ALPPS-induced liver regeneration ”的研究论文。该研究表明在碱性磷酸酶诱导的肝再生中，CD177+中性粒细胞驱动细胞外基质重塑和HGFα释放。 研究结果表明，CD177+中性粒细胞通过促进内皮细胞迁移、细胞外基质降解和HGF-α释放来驱动肝再生。这些发现揭示了中性粒细胞介导的驱动外科肝脏再生的机制，并支持了CD177+中性粒细胞输注为肝衰竭治疗策略建立促再生肝脏环境的潜力。 原发性肝癌是中国第四大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。肝脏也是常见的转移部位，占所有转移病例的近25%。然而，晚期诊断使大多数患者的未来肝脏残余体积（FLR）不足以进行治愈手术。据报道，分期肝切除术(ALPPS)联合肝脏分割和门静脉结扎可诱导快速肥大，导致1-2周内FLR体积增加49-84%，有利于及时切除肿瘤并降低术后肝功能衰竭的风险。研究人员还报道了当时最大的ALPPS队列，证明ALPPS后的长期存活率明显优于经动脉化疗栓塞(TACE)后。然而，ALPPS调节肝脏免疫微环境以促进再生的机制仍知之甚少。    ALPPS诱导关键的生理变化，包括门静脉流量和压力增加、血管剪切应力、FLR缺氧和全身炎症，这些共同驱动快速肝再生。这种再生过程取决于实质细胞和非实质细胞之间的复杂相互作用，免疫微环境变化激活再生级联中的关键介质，如肝细胞生长因子(HGF)和白细胞介素-6(IL-6)。了解这些细胞动力学和信号事件对于阐明再生机制和改善治疗效果至关重要。 在正常和病理条件下，嗜中性粒细胞渗透到各种组织中，嗜中性粒细胞迁移到损伤和炎症部位，这是一种关键的宿主防御机制。在肝脏相关疾病中，如缺血-再灌注损伤、纤维化和肝硬化，嗜中性粒细胞对组织损伤和修复都有贡献。这些细胞分化为功能不同且专门预编程的亚群。局部微环境信号可以对嗜中性粒细胞的行为进行重新编程，从而调节其功能特性。最近的研究表明，嗜中性粒细胞通过诱导单核细胞/巨噬细胞的再生表型、促进凋亡细胞外囊泡的流出和分泌HGF来促进肝脏再生。尽管取得了这些进展，但嗜中性粒细胞的功能异质性和促进肝脏再生的特定亚型的身份仍不清楚，值得进一步探索。    在这里，研究人员通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)和空间转录组学来全面描述ALPPS期间残余肝脏的免疫微环境变化。scRNA-seq显示在1期ALPPS后有大量中性粒细胞浸润。嗜中性粒细胞的减少损害了肝再生。在亚群中，CD177+中性粒细胞代谢活跃，增强了中性粒细胞细胞外陷阱的形成并分泌MMP9。抑制MMP9破坏了细胞外基质(ECM)的降解和肝细胞生长因子α(HGF-α)的释放，损害了再生。

CD177+中性粒细胞通过CD 177–PECAM1与内皮细胞相互作用以促进迁移，而肝星状细胞衍生的CXCL8通过CXC l8–CXC R1/2促进中性粒细胞趋化。CD177缺陷减弱了中性粒细胞浸润和再生生长，而CD177+中性粒细胞输注恢复了再生，这在CD 177/小鼠中被消除。该发现揭示了CD177+中性粒细胞在促进ALPPS诱导的肝再生中以前未被认识的作用。这项研究为中性粒细胞靶向策略奠定了基础，为肝衰竭的治疗策略建立了前再生肝脏环境。

摘译自YAN J, HUANG A, ZHANG S, et al. CD177+neutrophils drive extracellular matrix remodelling and HGF-alpha release in ALPPS-induced liver regeneration[J]. Gut, 2025. DOI: 10.1136/gutjnl-2025-336300. [Epub ahead of print]. 

转自  iNature