尽管放疗在肝细胞癌的局部治疗中起着至关重要的作用，但其治疗效果往往受到放疗耐药的阻碍，其机制尚不清楚。
2025年11月5日，复旦大学杜世锁，高超及柯爱武共同通讯在Cellular & Molecular Immunology（IF=20） 在线发表题为“Targeting MORF4L1-mediated DNA repair potentiates RT-induced antitumor immunity via cGAS-STING activation in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究通过单细胞和RNA测序分析发现，DNA损伤修复基因死亡因子4类似蛋白 1 （MORF4L1）是肝细胞癌进展和对RT的耐药性的关键调节因子。通过临床队列、患者来源的异种移植模型和体外实验，这一发现得到了进一步验证。 免疫沉淀和质谱分析显示BRCA2的伴侣和定位子是MORF4L1的相互作用伴侣。此外，MORF4L1被证明在赖氨酸628位点乙酰化BRCA2的伴侣和定位子，抑制其泛素化和随后的降解。此外，MORF4L1增强了组蛋白H3赖氨酸4的乙酰化，促进了DNA损伤修复因子的募集。交叉引物实验和基因工程小鼠模型结果表明，MORF4L1拮抗剂阿加曲班（argatroban）联合RT通过激活干扰素基因信号通路的环GMP-AMP合成酶刺激因子增强抗肿瘤免疫应答。当与免疫检查点抑制剂一起使用时，这种组合显着提高了RT的治疗效果。研究结果强调了MORF4L1在肝细胞癌进展和RT耐药中的关键作用，提示阿加曲班联合RT可能克服RT耐药并改善治疗结果。 肝癌是癌症相关死亡的第三大原因，仅次于肺癌和结直肠癌，是第六大最常诊断的癌症。原发性肝癌包括肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌，HCC占全部病例的75-85%。虽然手术仍然是HCC的主要治疗方法，但在诊断时，只有不到三分之一的患者符合手术条件。这是由于诸如无症状的早期疾病阶段、严重并发症、肿瘤位置（如中心位置的HCC）和疾病进展等因素造成的。 放疗（RT）正日益成为肝癌局部治疗的重要方式。立体定向体放射治疗的进步现在允许消融剂量的递送，改善局部控制，同时保留健康的肝组织。因此，增强HCC细胞对放射的敏感性和了解放射耐药机制对于优化HCC的放疗结果至关重要。RT的细胞毒性作用直接或间接影响癌细胞，主要通过DNA双链断裂（DSBs）导致细胞死亡或生长抑制。DSBs诱导基因组不稳定和一系列染色体异常，通过激酶信号激活DNA损伤修复（DDR）途径，包括细胞周期阻滞和细胞凋亡。然而，DDR是由复杂的信号网络调控的，其复杂性尚不完全清楚。 RT可能作为一种有效的免疫调节剂，通过诱导免疫原性细胞死亡、释放损伤相关分子模式（DAMPs）、上调主要组织相容性复合体（MHC）分子、增强抗原呈递、激活树突状细胞（DCs）、调节免疫检查点表达和增加T细胞浸润肿瘤等途径发挥作用。RT促进DAMP释放并增强肿瘤微环境中的抗原呈递。随后DC和CD8+ T细胞的募集和激活依赖于细胞质DNA传感和I型干扰素（IFN-I）信号通路。环GMP-AMP合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子（STING）通路对于RT介导的IFN-I释放至关重要。然而，辐射诱导的STING激活不足以引发IFN介导的强抗肿瘤反应。因此，放大STING通路可能是提高RT疗效的一种有希望的策略。 死亡因子4样蛋白1 (MORF4L1)，也称为MORF4相关基因，位于第15号染色体上，属于转录因子样基因MRG家族。MORF4L1主要定位于细胞核，由于其两部分核定位信号，MORF4L1参与多种蛋白质复合物，介导转录调控、RNA选择性剪接和DDR等过程。MORF4L1在从酵母到哺乳动物的物种中高度保守，对细胞功能至关重要。它与组蛋白乙酰转移酶复合物相互作用，从而调节转录激活和抑制。然而，MORF4L1在HCC进展和治疗耐药中的作用仍未充分了解。 在本研究中，单细胞RNA测序（scRNA-seq）和RNA-seq分析发现MORF4L1是HCC中关键的DDR基因，进一步研究其在DDR中的调节作用。利用基因工程小鼠模型和其他试验，研究人员评估了MORF4L1拮抗剂阿加曲班（argatroban）与RT联合如何触发先天免疫感知并促进宿主抗肿瘤免疫。该研究进一步评估了其增强RT联合免疫检查点抑制剂治疗效果的能力。这些发现支持阿加曲班联合放射治疗的潜在临床应用。
该论文的研究工作得到复旦大学附属中山医院肝癌研究所支持，复旦大学附属中山医院曾昭冲教授的指导。复旦大学附属中山医院杜世锁教授，高超助理研究员，柯爱武副研究员为论文共同通讯作者；复旦大学附属中山医院王四维博士，中国科学院大学浙江省肿瘤医院洪炜锋博士，复旦大学附属中山医院博士研究生黄意岚，郑懿民博士为论文共同第一作者。
摘译自WANG SW, HONG WF, HUANG YL, et al. Targeting MORF4L1-mediated DNA repair potentiates RT-induced antitumor immunity via cGAS-STING activation in hepatocellular carcinoma[J]. Cell Mol Immunol, 2025, 22(12): 1549-1566. DOI: 10.1038/s41423-025-01351-1.
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