肝硬化是全球主要的死亡原因之一，其特征是进行性纤维化和免疫失调。组织驻留记忆T（TRM）细胞，尤其是γδ T细胞，正逐渐成为肝脏免疫的关键调节因子；然而，它们在纤维化发生中的作用仍不清楚。
2025年12月11日，中山大学高伊昉、何晓顺、暨南大学尹芝南及郝健磊共同通讯在Hepatology 在线发表题为“CXCR6 defines a distinct resident state in γδ T cells for protecting from liver cirrhosis”的研究论文。该研究通过单细胞RNA测序和流式细胞术，作者发现CD69⁺CXCR6⁺ γδ T细胞在健康肝脏中富集，并产生干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-2（IL-2），但在肝硬化组织中显著耗竭，且其耗竭程度与疾病严重程度相关。 在小鼠纤维化模型中，CXCR6⁺ γδ T细胞通过Fas配体（FasL）-Fas信号通路诱导肝星状细胞凋亡，从而限制纤维化进展。过继转移CXCR6⁺ γδ T细胞可显著减轻纤维化，而CXCR6⁻ γδ T细胞则无此效应。综上，肝脏驻留的CD69⁺CXCR6⁺ γδ T细胞构成了一种保护性免疫亚群，能够限制纤维化的发生与发展。增强该细胞群的功能或丰度，可能为肝硬化提供一种有前景的免疫治疗策略。 肝硬化是一种由多种因素引起的慢性进展性疾病，其后果严重，致病因素包括酒精滥用、病毒感染、自身免疫性疾病以及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。该疾病的特征是严重的肝细胞变性、坏死以及广泛的纤维化，最终导致假小叶形成。这凸显了开发有效疗法以阻止疾病进展并逆转纤维化和肝硬化的迫切需求。 免疫细胞亚群之间的交互作用对肝硬化的发病机制具有关键影响，其中γδ T细胞作为一个独特且关键的细胞群体日益受到关注。值得注意的是，γδ T细胞在肝脏中富集，并且在纤维化过程中其数量显著增加。在小鼠模型中，该细胞群体通过直接靶向活化的肝星状细胞（HSCs）发挥保护作用；然而，在日本血吸虫感染期间，γδ T细胞可通过产生白细胞介素-17A（IL-17A），将中性粒细胞募集至肉芽肿和肝脏，从而加剧肝纤维化。尽管IL-17A在小鼠模型的纤维化进展中起重要作用，但人类γδ T细胞似乎较少分化为产生IL-17的细胞，而更倾向于分化为1型效应细胞表型。这种转变使人类γδ T细胞能够产生干扰素-γ（IFN-γ），执行肿瘤杀伤功能，尤其是在白细胞介素-2（IL-2）和白细胞介素-15（IL-15）等细胞因子刺激后。在慢性肝病中，γδ T细胞已被证明可促进肝星状细胞凋亡，从而限制纤维生成，为抑制纤维化提供了一种潜在机制。然而，关于γδ T细胞在肝纤维化中驱动保护性与致病性应答之间平衡的细胞与分子机制，目前仍知之甚少。 肝脏组织驻留记忆T（TRM）细胞在肝脏免疫环境中扮演着至关重要的角色。这些非循环的记忆细胞驻留在肝脏内，能够对肝脏再感染作出快速而强大的应答。活化后，TRM细胞参与效应功能，包括释放促炎细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。TRM细胞还能通过产生趋化因子，促进循环T细胞及其他免疫细胞的募集，从而增强肝脏保护作用和抗肿瘤效应。 研究表明，在小鼠模型和人类肝脏疾病研究中，αβ TRM细胞对于调节肿瘤应答至关重要。尽管迄今为止的研究主要集中在αβ TRM细胞上，但γδ TRM细胞的具体贡献尚未阐明。初步研究表明，γδ T细胞可以获得组织驻留特性，提示其在肝脏保护和抗肿瘤应答中发挥作用。在失代偿期肝硬化患者中，γδ T细胞表现出以表达CD103、CD69和PD1为特征的驻留记忆表型，通过将单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞募集至感染部位来增强局部免疫应答。肝脏、肠道和腹膜中同时存在迁移性和驻留性γδ T细胞，这支持了这些组织之间存在再循环免疫轴的观点。总之，这些发现凸显了γδ T细胞在肝脏疾病中的双重性。
本文中，作者提供了临床和实验环境下肝脏γδ T细胞亚群的全面表型与转录组分析，揭示了一个独特的CD69+CXCR6+ γδ T细胞群体，该群体在肝硬化组织中随疾病严重程度增加而减少。这些细胞表现出关键的驻留标记物，并具备活化后快速产生1型细胞因子的能力。值得注意的是，在已存在纤维化的小鼠模型中，CXCR6+ γδ TRM细胞不仅阻止了纤维化进展，还启动了疾病的逆转。这些发现为利用细胞免疫疗法治疗肝纤维化的创新策略提供了新的见解和临床前支持。
摘译自JI J, CHEN Z, HE W, et al. CXCR6 defines a distinct resident state in γδ T cells for protecting from liver cirrhosis[J]. Hepatology, 2025. DOI: 10.1097/HEP.0000000000001643. [Epub ahead of print].
转自 iNature
