图 HLA-DRB位点相关基因可能与患者是否发生阿莫西林/克拉维酸相关DILI有关
 

　　阿莫西林/克拉维酸虽然安全性较好，但也可引起药物相关性肝损伤（DILI）。　

　　英国学者唐纳森等的研究证实，人类白细胞（HLA）-DRB1*15等位基因是发生阿莫西林/克拉维酸DILI的危险因素。此外，研究者还首次发现，HLA-DRB1*07的表达对阿莫西林/克拉维酸DILI的发生具有显著的保护作用。该研究发表在12月的《肝脏病学杂志》（J Hepatol 2010，53:1049）上。　

　　在该研究中，研究组患者61例（均发生阿莫西林/克拉维酸DILI），对照组包括人群对照组（191名未接受过阿莫西林/克拉维酸的白人）和治疗对照组（40名来自医院或社区医院、接受过阿莫西林/克拉维酸处方、但未发生阿莫西林/克拉维酸DILI的白人）。比较3组研究对象在HLA等位基因和基因型方面的差异。　

　　该研究有2个重要发现，第一，与治疗对照（33%）和人群对照组（30%）相比，HLA-DRB1*15在发生阿莫西林/克拉维酸DILI的患者中较多[53%，与治疗对照相比，比值比（OR）为2.29；与人群对照相比，OR=2.59，P=0.002]。第二，DILI组中的HLA- DRB1*07较治疗对照组和人群对照组少见，分别为9.8%、35%（OR=0.18，P=0.0011）和29% （OR=0.266，P=0.0019）。　　　 （舒扬）　

　　链接　

　　2009年，英国学者在发生氟氯西林DILI患者和对照者中，采用866399个标记物进行高通量全基因组关联研究（GWAS，该技术是一种用来寻找基因变异与表型之间关系的遗传学技术，近年在医学遗传学领域中发展迅速），首次确定了HLA-B*5701等位基因是发生氟氯西林DILI的危险因素，有HLA-B*5701等位基因者的氟氯西林DILI危险显著升高（Nat Genet 2009，41:816）。该项研究开创了探索DILI发生机制研究的新纪元。

　　点评

　　当务之急是加大DILI发生机制研究力度

　　目前，关于DILI的研究在两个领域取得了长足进展：一是新技术应用使全基因组关联研究（GWAS）成为可能，因而能从基因水平较好识别风险因素；二是新DILI概念强调药物初始特异损伤肝细胞的“上游”事件和紧接着发生的线粒体中细胞损伤和保护途径间平衡破坏的非特异“下游”事件。此外，基因风险因素和环境因素的相互作用也受到重视。

　　DILI免疫特异质反应与6号染色体上高变异的HLA系统密切相关，在药物免疫特异质反应基因学研究中具有特殊意义。药物及其反应性代谢物可共价结合蛋白并形成免疫原性的半抗原，或直接与T细胞免疫受体作用，最终刺激HLA依赖的T细胞识别启动T细胞介导的免疫反应。

　　筛选DILI相关基因或可预防DILI发生

　　阿莫西林 /克拉维酸是一种常用处方抗生素，总体安全，但也是引起DILI的常见原因。

　　已知阿莫西林/克拉维酸肝损伤与HLA-DRB1 *1501-DRB5相关。该多中心研究进一步证实了HLA-DRB1 *1501-DRB5、*0101-DQB1和*0602单体型在阿莫西林/克拉维酸致DILI的“上游”事件中的相关性和重要性。这对免疫特异质性 DILI的预防有非常重要的意义，在治疗前常规筛选HLA-DRB位点相关基因，有望预防DILI发生。

　　药物代谢酶基因多态性 仍有重要意义

　　DILI是一类复杂的疾病，DILI免疫特异质肝毒性也极为复杂，其发生率很低，仅0.01%～0.1%。此外，多个低风险因素的相互作用在疾病进程的不同阶段可能也是发展至DILI的必要条件。

　　尽管该领域研究取得了进展，并不能说明以往称为遗传特异质机制的药物代谢酶基因多态性在DILI风险因素中所起作用减小。以退市的胰岛素增敏剂曲格列酮为例，1相代谢酶CYP2C19*2等位基因变异占46%，以后又发现这些患者2相代谢酶谷胱甘肽S转移酶（GST）也有遗传多态性，GSTT1 和GSTM1两个基因缺陷与丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高密切相关（生成活性中间体醌类环氧化物）。

　　目前仍无法识别多种风险因素的相互作用、人群归因危险度及临床相关的独立风险因素。因此，加大力度对DILI发生机制进行多方面深入研究仍是当务之急。

　　(上海南京军区临床肝病研究中心 陈成伟)