1957年Isaacs和Lindenmann发现一组可干扰病毒复制、抑制其增殖的糖蛋白，将其命名为干扰素。研究发现干扰素除抗病毒作用外还具有多种免疫调节功能。自1986年第1个南基因T程生产的干扰素-α-2a上市以来，不同类型的干扰素制剂已广泛用于血液系统肿瘤、神经系统疾病和病毒感染等多种疾病，而干扰素所致的不良反应也得到更多关注。除常见的流感样症状、血细胞减少、脱发、认知障碍和行为异常外，亦有少数严重危及生命的不良反应见诸报道，如肝功能衰竭、严重骨髓抑制等。
近年来各种继发于干扰素治疗的结缔组织病（connective tissue diseases，CTDs）相继报道，本文即对干扰素诱发CTDs的种类、发病机制及临床诊治等方面进行综述，以期引起临床工作者的关注，并为诊治此类疾病提供借鉴。
1 干扰素诱发CTDs的免疫学机制
根据不同的来源、序列和活性，干扰素可分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型。
目前已发现的Ⅰ型干扰素包括α、β、ω、κ和ε。Ⅱ型干扰素的唯一成员是干扰素-γ，主要由T淋巴细胞、自然杀伤细胞等细胞产生，与特定受体结合，产生不同于I型干扰素的生物学作用。近年来新发现了3种干扰素-λ分子，称为Ⅲ型干扰素。现在应用于临床的主要是前两型干扰素，已上市的干扰素-α制剂主要有普通干扰素-α，复合干扰素和长效制剂聚乙二醇化（PEG）干扰素-α。PEG-干扰素α-2a和PEG-干扰素α-2b是月前治疗病毒性肝炎最常应用的药物。已上市的干扰素-β制剂种类较少，在治疗病毒性肝炎方面应用还比较局限，临床主要用于部分多发性硬化症患者。干扰素-γ主要是气雾剂，应用于呼吸道合胞病毒引起的炎症性疾病。
Ⅰ型和Ⅱ型干扰素均需与相应受体结合，通过激活JAKs或TYK激酶，使STAT蛋白磷酸化，随之作为转录因子进入细胞核，从而上调一系列靶基因的表达，但Ⅰ型和Ⅱ型干扰素的受体不同，经由不同信号通路发挥不同的生物学效应。Ⅱ型干扰素受体由2个亚单位组成，通过二聚化的STAT蛋白与干扰素调节因子（IRF）-9组成的转录因子，即干扰素刺激性基因因子3（ISCF3）调节靶基因表达；Ⅱ型干扰素（即干扰素-γ）受体是由2条干扰素-γR1链和2条干扰素-γR2链组成的四聚体，通过STAT1二聚物形成的干扰素-γ激活因子（GAF）调控其他的靶基因表达。
干扰素在人体固有免疫和获得性免疫中起重要的调节作用。Ⅰ型干扰素可以诱导自然杀伤细胞、细胞毒T细胞及巨噬细胞活化，促进树突状细胞（DCs）成熟，促进记忆性T细胞增殖，防止T细胞凋亡，刺激自身反应性T细胞活化，促进B细胞产生自身抗体。这些自身抗体与体内凋亡或坏死细胞内的核酸和蛋白结合形成免疫复合物，进一步与DCs表面的FcRγ受体结合，成为内源性干扰素诱导因子，促进DCs产生新的干扰素，促使更多自身抗体生成，最终导致自身免疫疾病的发生。此外，Ⅰ型干扰素还可通过JAK-Stat信号传导途径，上调主要组织相容性复合体（MHC）-Ⅰ和MHC-Ⅱ及共刺激分子的表达，有研究表明MHC-Ⅱ分子在非免疫细胞内的异常表达与多种自身免疫疾病发病有关。另外Ⅰ型干扰素还间接诱导其他免疫调节相关基因的转录和表达，与其他细胞因子共同调节机体的免疫反应。
Ⅱ型干扰素可促进T细胞、B细胞、自然杀伤细胞及巨噬细胞分化，调节各种免疫细胞中MHC-Ⅱ分子的表达，促进MHC-Ⅰ分子的转录，还可以通过调节整联蛋白和趋化因子受体等细胞表面分子的表达，调控T细胞及中性粒细胞的功能。
此外，患者具有的遗传背景也可能是干扰素-CTDs致病机制中的重要因素。多项临床研究显示在接受同等或近似剂量干扰素治疗的患者中，只有部分人发生CTDs，且无明显剂量一-应关系，换言之只有部分人群对干扰素易感。易感人群中有部分患者治疗前虽无CTDs症状，但血清中已存在自身抗体，这似乎可以作为其遗传易感性的佐证。近年来有大量关于寻找CTDs相关基因位点的研究，例如已报道的系统性红斑狼疮（SLE）相关基因有人类白细胞抗原（HLA）-DRB1、DQB1、FcγR2A、PTPN22和IRF-5基因，其他CTDs也有类似的遗传学研究。研究者认为携带有这些易患基因的人群在应用干扰素后更易诱发出CTDs。
总体说来，目前干扰素诱发CTDs的致病机制尚未阐明，不断有新的理论假说提出，还需进一步探索和证实。
2 干扰素诱发的血清学异常
如上所述，多数学者认为干扰素的免疫调节作用会诱发机体产生自身抗体，加速自身免疫病患者的病情进展，使亚临床状态的自身免疫病发展至临床状态，或是诱发新的自身免疫病。
Okanoue等研究了677例接受干扰素-α治疗22周的慢性丙型肝炎患者，治疗后39.1%的患者原有的抗核抗体滴度升高，27.6%的患者原有的抗双链DNA抗体滴度升高，但仅5例出现确诊的结缔组织病。在另一项类似的前瞻性研究中，44例患者在干扰素治疗后，其中6例（75%）原有自身抗体滴度升高；22例（61%）自身抗体由阴性转为阳性，但这些患者并未出现CTDs相关症状。Sacchi等也报道了一项581例慢性髓性白血病（CML）患者的队列研究，在接受干扰素治疗后，仅2%的患者发生CTDs。
由此可见，干扰素诱发的自身抗体新发或原有滴度升高并不少见，但有临床诊疗意义的CTDs发生率并不高。换言之，干扰素可以引起临床意义不明的自身抗体产生，也可以诱发有临床诊治意义的CTDs，但后者的发生率远远低于前者。
3 干扰素诱发的CTDs
相比于干扰素的其他不良反应，干扰素诱发的CTDs虽然较为罕见，但伴随干扰素的广泛应用，干扰素诱发的SLE、系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、混合性结缔组织病、肌炎、自身免疫性肝炎和白塞病等均见报道。
3.1干扰素诱发的SLE：SLE是干扰素诱发的CTDs中最为常见的一种。1991年Schilling等最先报道1例CML患者在接受干扰素治疗45个月后出现了SLE相关症状，包括颊部红斑和游走性关节痛，抗核抗体及抗双链DNA抗体阳性，伴有低补体血症、淋巴细胞减少及蛋白尿。该患者在终止干扰素治疗并应用糖皮质激素治疗后，上述症状好转，自身抗体滴度明显下降。此后出现了不少类似的病例报道。Niewold和Swedler总结了12例干扰素-α诱发SLE病例的临床与实验室特点。患者在开始干扰素[（9～28）×106U/周]治疗后1～39个月出现临床症状，包括关节、皮肤、肾脏及血液系统受累。12例患者抗核抗体均为阳性（1：640～1：9270），6例抗双链DNA抗体阳性，1例抗Sm抗体阳性，1例抗SSA抗体阳性。根据这些报道，学者们普遍认为干扰索相关SLE的人口学特征、临床表现、血清学检查甚至组织病理学特点都与原发性SLE相似，多数患者在停用干扰素及适当激素治疗后，数周至数月内临床症状明显好转，抗核抗体及其他特异性自身抗体滴度明显下降或消失。
干扰素诱发SLE的发病机制仍不清楚，但白1970年起已有多项研究显示SLE患者血清干扰素-α水平升高，且与患者体内免疫复合物水平及SLE病情活动度密切相关。1999年Vallin等发现SLE患者的血清有促进DCs分泌干扰素的作用。因此干扰素-α很可能是SLE发病机制中的一个重要因素。除此之外，越来越多的研究表明以干扰素-γ为代表的Th1细胞因子也参与了SLE的病理过程，干扰素-γ诱导蛋白，尤其是干扰素诱导蛋白10（IP-10），已成为SLE致病机制研究中的新焦点，目前认为IP-10通过刺激活化T淋巴细胞的定向迁移，介导Th1型免疫反应，导致靶器官的免疫损伤。
然而与干扰素-α相比，干扰素-γ诱发的CTDs鲜有报道，可能归因于后者的临床应用远不及前者广泛（临床主要用于慢性肉芽肿性疾病及部分多发性硬化患者）。
Klsus和Josef曾在1990年报道1例RA患者，在应用干扰素-γ（100μg3×/周）治疗后诱发SLE。该患者在使用干扰素-γ前即有抗双链DNA抗体阳性，故作者认为干扰素-γ使原处于哑临床期的SI.F加速进展。在2项大规模多中心临床试验中，患者在使用干扰素-γ（50μg/m2）后均无CTDs发生，且干扰素-γ使用组与对照组抗核抗体水平差异无统计学意义。
3.2干扰素诱发的SSc：作为干扰素的不良反应，SSc较SLE更为罕见，目前仅有3例报道。3例患者均无个人及家族CTDs史，在开始干扰素-α治疗5～18个月后出现SSc症状，包括雷诺现象、手指肿胀、皮肤硬化、肺间质病变、肾功能减退和食管运动功能障碍等，分别以雷诺现象或皮肤硬化为首发症状。血清学方面，1例伴有新发高滴度抗核抗体，1例原有抗核抗体滴度明显升高，2例伴有SSs特异性抗体（抗Scl-70抗体和抗PM-Scl抗体）阳性。干扰素诱发的SSc，其临床表现、实验室检查及病理学表现均与原发性SSc相似。前2例患者在终止干扰素治疗并应用激素及免疫抑制剂治疗后，6～12个月内不仅皮肤症状消失，内脏病变也明显好转。
值得注意的是，第3例患者在干扰素停用1年后发病，在干扰素诱发的其他CTDs中也可见到这种在干扰素停药数月后发病的情况，而第1例患者的SSc病情在终止干扰素治疗后仍进行性加重，直至应用激素及免疫抑制剂治疗后才得到缓解。虽然其机制不清，但提爪临床医师在停用干扰素后应继续监测患者病情，必要时给予激素及免疫抑制剂治疗，在合并重要脏器损害的时候更是如此。第2例患者虽经激素治疗好转，但最终仍发展为局限型SSc，说明药物诱发的CTDs有复发可能。
关于干扰素诱发SSc的机制仍不清楚，干扰素-α可能参与其中，干扰素-α不仅可以上调MHC-Ⅱ抗原表达，还可上调成纤维细胞黏附分子的表达，后者在SSc中表达亢进，并对淋巴细胞和成纤维细胞起重要的调节作用。有不少体外实验证明干扰素-α可抑制成纤维细胞产生胶原，因而干扰素-α曾用于治疗SSc。然而1999年的一项随机双肓对照临床试验中，35例早期SSc患者（病程＜3年）在接受干扰素-α（13.5×106U/周）或安慰剂治疗后，干扰素组和安慰剂组的Rodnan皮肤硬化评分、皮肤活检所测Ⅰ型胶原分泌量及肺功能评估差异均无统计学意义，显示干扰素-α对于SSc患者并不具有明显的治疗作用。
3.3干扰素诱发的其他CTDs：临床中干扰素诱发关节炎的病例并不少见，但确诊为RA者却极为罕见。尤其是丙型肝炎病毒感染使得类风湿因子对RA诊断的特异性降低，抗环瓜氨酸多肽抗体日可作为诊断补充依据。Izumi等报道了1例慢性丙型肝炎患者，接受干扰素-α（90μg/周）及利巴韦林治疗24周后病情缓解，但停药2个月后出现对称性腕、掌指关节肿痛伴晨僵，抗核抗体旱低滴度阳性，类风湿凶子呈阴性，抗环瓜氨酸多肽抗体呈高滴度阳性（1720U/ml），红细胞沉降率（ESR）36mm/1h，磁共振成像（MRI）提示掌骨侵蚀性改变，确诊为RA，予甲氨蝶呤（6mg/周）及柳氮磺吡啶联合治疗后，关节症状好转。
目前也有少量关于干扰素诱发白塞病的报道，但较为罕见。Budak-Alpdogan等报道了2例接受干扰素治疗的CML患者，在应用干扰素-α4～5个月后出现复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、关节炎及毛囊炎等，针刺反应均为阳性，确诊为白塞病。其中1例在停止干扰素治疗后15d，关节炎症状完全消失，复用1个月后白塞病症状复发。
综上所述，比较干扰素诱发的CTDs与特发性CTDs，除前者有明确的干扰素用药史外，两者在临床表现、血清学甚至病理学表现都极为相似。停用干扰素可使大多数患者症状改善或消除，但如有严重内脏损害应及时加用激素甚至免疫抑制剂治疗，大多数患者反应良好，但停止激素治疗后病情可能复发。因此，对于应用干扰素治疗的患者，应在治疗前、治疗中及治疗后密切监测，警惕干扰素诱发的CTDs。
