Thl7细胞亚群是一类依赖白细胞介素（IL）-23，以分泌IL-17和IL-22为特征，而不产生干扰素（IFN）γ和IL-4的T淋巴细胞亚群。IL-17受体在肝脏内所有类型的细胞（肝细胞、枯否细胞、星状细胞、胆管上皮细胞和窦状上皮细胞）中均可检测到，因此，IL-17不但可以刺激肝内非实质细胞分泌促炎因子和趋化因子，诱导肝脏炎症，还可能刺激肝实质细胞产生c反应蛋白，抑制凋亡，促进肝细胞存活。IL-22受体仅能在肝细胞中检测到，因此，IL-22在肝脏疾病中的主要功能在于促进肝细胞存活，刺激肝细胞增殖和刺激肝细胞产生急性反应蛋白。我们主要对Thl7细胞及其分泌的细胞因子在肝脏疾病中的作用作一综述。
一、Thl7细胞与HBV感染
最早由Ge等进行的有关Thl7细胞和HBV的研究，应用流式细胞术检测10例慢性乙型肝炎（CHB）患者外周血Thl7细胞（CD3+CD8-IL-17+T淋巴细胞）、Thl细胞（CD3+CD8-IFNγ+T淋巴细胞）和Tcl细胞（CD3+CD8+IFNγ+T淋巴细胞），结果显示外周血Thl7细胞比例显著升高，而Thl和Tcl细胞比例则显著下降，Thl7细胞与Thl细胞比例呈负相关，与ALT水平呈显著正相关。随后，王福生教授的课题组连续发表了3篇相关的研究论文，zhang等首先对CHB和HBV相关熳加急性肝衰竭患者（acute-on-chronicliver failure，ACLF）外周血和肝脏内Thl7细胞进行了检测，发现CHB和ACLF患者Thl7细胞及其相关细胞因子升高，外周血和肝脏内TM7细胞的升高与HBV DNA载量、血清ALT水平和组织学活l生指数呈显著正相关。体外实验发现，IL-17可促进髓样树突状细胞和单核细胞活化，增强其分泌促炎因子IL-1β、IL-6、TNFα和IL-23的能力，提示Thl7细胞可能导致CHB肝脏损伤的恶化。另外，恩替卡韦治疗后，可导致HBV特异性Thl7细胞数量显著升高，而Treg水平下降，导致Treg/Thl7的比例显著下降。然而，虽然Thl7细胞数量增加，但HBcAg刺激外周血单个核细胞（PBMC）分泌IL-17的水平却下降。此外，HBV感染者外周血CDl6+单核细胞分泌的促炎因子可高效诱导Thl7细胞扩增。
但是，也有研究发现了不尽相同的结果。Wu等发现急性乙型肝炎和重型肝炎患者外周血中Thl7细胞的比例较普通CHB患者和健康志愿者显著升高。重型肝炎患者Thl7细胞与升高的血清ALT水平呈显著正相关，但与HBVDNA定量无相关性。另外，血清IL-10水平与Thl7细胞比例呈显著负相关。以上结果提示Thl7细胞与HBV疾病进程和肝脏损伤的严重程度相关。Ye等也发现，HBV感染者肝脏中分泌IL-17和IFNγ的细胞比例在Child-Pugh C级患者中显著高于Child-PughB级患者，在严重肝细胞损伤患者肝脏中分泌IL-17的细胞较分泌IFNγ的细胞数量多，分泌IL-17的细胞浸润与肝脏炎症分级和肝脏内1L-8的表达、中性粒细胞浸润均呈显著正相关。而Wang等则发现HBV相关肝硬化患者IL-17水平升高，与纤维化程度正相关，肝内IL-17主要分布于纤维化变性区域。但是，丁艳荣等却发现Thl7细胞在HBV感染者和健康志愿者中无显著差异，但CD4+IL-21+T淋巴细胞比例在急性乙型肝炎和HBV携带者中升高，Thl7细胞与CD4+IL-21+T淋巴细胞比例有较好的相关性。陈智教授的课题组则对HBV特异性Thl7细胞进行了研究，HBcAg可刺激CHB患者PBMC分泌IL-17A、IL-22、IL-23、IL-6、TGFB和IL-10。内源性IL-10可抑制HBcAg刺激的IL-17A、IL-22、IL-23和IL-6的表达，但对TGFβ的表达无影响。外源性IL-10刺激可显著降低HBcAg对Thl7细胞的活化作用，而抗IL-10抗体处理则可显著提高Thl7和Thl细胞的比例，但对Treg无影响。提示HBcAg可促进ILl0的产生，而IL-10具有负性调控HBcAg特异性Thl7细胞在CHB中的免疫应答作用，这可能是HBV对特异性免疫应答产生逃逸的机制之一。
二、Thl7细胞与慢性丙型肝炎
研究发现，慢性丙型肝炎患者肝脏门管区IL-17+细胞数量增加。HCV抗原特异性Thl7细胞在CHB患者外周血中也可检测到，但病毒特异性Thl7细胞的表达可被病毒特异性TGFB抑制。经聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗，可使慢性丙型肝炎患者Thl和Thl7细胞应答降低，HCV介导的肝脏炎症好转，提示IL-17可能参与HCV导致的肝脏炎症的诱导；同时，慢性丙型肝炎患者肝脏中IL-22mRNA水平升高，而IL-22不能诱导体外培养的肝细胞表达抗病毒蛋白，对HCV感染无影响，提示IL-22无直接抗病毒活性，但可能在HCV导致的肝脏损伤中发挥保护肝细胞的作用。
三、Thl7细胞与酒精性肝病（ALD）
炎症细胞（中性粒细胞和T淋巴细胞）在肝脏的浸润已被公认为ALD中肝脏病理损伤的主要原因，但炎症细胞浸润的精确机制仍未阐明。Lemmers等证实IL-17信号通路可能在ALD发病中发挥重要作用。ALD患者血浆中IL-17水平较健康对照和慢性丙型肝炎患者均显著升高，PBMC分泌IL-17的水平也较健康对照升高。免疫组织化学分析结果显示，IL-17+细胞主要聚集浸润在纤维变性的间隔和炎症坏死区域。此外，肝脏IL-17十细胞的数量与肝细胞损伤及疾病的严重程度呈显著正相关。荧光双抗体标记结果显示，肝脏浸润的IL-17十细胞主要是中性粒细胞和T淋巴细胞。IL-17还可刺激肝星状细胞产生趋化因子（IL-8和生长调节致癌基因α），促进中性粒细胞向肝脏的趋化，导致肝脏炎症。虽然IL-17不能诱导肝脏星状细胞中促纤维化基因（平滑肌肌动蛋白α和促胶原I基因α1），但IL-17+细胞的数量与肝纤维化评分和肝小叶炎症程度相关。提示肝脏中分泌IL-17缅胞的细胞浸润可能促进了ALD的发病，阻断或调节IL-17表达可能是治疗此病的新型疗法之一。
四、Thl7细胞与非酒精陛脂肪陛肝炎（NASH）
Thl7细胞介导的T淋巴细胞应答可能参与了NASH的疾病过程。脂肪肝相关的炎症通常伴随小静脉和门静脉周围的中性粒细胞和淋巴细胞浸润。但是，中性粒细胞的精确功能及其募集机制仍然有待阐明。但是中性粒细胞浸润、IL-6信号通路和Thl7细胞应答之间的紧密联系及其在NASH中的存在提示了脂肪肝诱导的炎症和Thl7细胞应答之间的功能相关。
五、Thl7细胞与肝细胞肝癌
在肝细胞肝癌形成过程中，抗肿瘤免疫的调节和抑制是肝脏肿瘤发展进程中的主要标志。许多研究结果已证实，Thl7参与了肿瘤的形成和存活，肿瘤相关Thl7细胞的应答与患者生存期呈显著负相关。Hou等发现，Thl7细胞具有抗凋亡功能，对肝细胞肝癌肿瘤组织的存活发挥促进作用。肿瘤浸润Thl7细胞表达高水平CC趋化因子受体4和6，对肿瘤相关的CCL20信号通路产生应答。此外，CD68+肝细胞肝癌间质相关巨噬细胞可诱导Thl7细胞应答，可能使肿瘤相关T淋巴细胞应答诱导至Thl7细胞应答方向。
但是有关Thl7细胞在肿瘤形成和存活中的功能仍然存在争议，因为病毒性肝炎和ALD中的Thl7细胞被认为发挥促凋亡功能，但IL-17和IL-23又可作为血管生成因子，促进肿瘤存活。对这种相反发现的一种解释是导致肝脏损伤的基础病因完全不同，由生长的肿瘤组织创造的免疫抑制或逃逸的微环境也不尽相同。另外，由炎症等危险因素导致的正反馈环可能导致Thl7细胞介导的炎症进一步恶化，相关细胞因子的促血管生成功能也可能通过提高氧和作用促进肿瘤组织的存活，通过释放危险信号保护肿瘤组织坏死和免疫细胞的活化。
六、Thl7细胞与自身免疫性肝病
原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者IL-17+细胞浸润增加。血清IL-17水平和IL-17+细胞比例在IL-2Rα基因敲除小鼠（此小鼠是已确认的PBC小鼠漠型）中升高。但是Thl7细胞和IL-17积聚导致PBC的机制尚未阐明。Hamda等应用ployI：C、Pam3或脂多糖可在人胆管上皮细胞中诱导Thl7的细胞因子（IL-6和IL-1B）和维持Thl7的细胞因子（IL-23）的表达，这可能与PBC中肝脏Thl7细胞的诱导相关。人胆管上皮细胞还表达IL-17受体，在受IL-17刺激后诱导多种趋化因子和Thl7森4激的细胞因子表达。一种可能是固有免疫应答刺激胆管上皮细胞表达诱导Thl7细胞分化的因子，从而诱导Thl7细胞成熟。Thl7细胞表达的IL-17刺激胆管上皮细胞产生趋化因子，诱导炎症细胞迁移至胆管周围，引起胆管上皮细胞损伤和PBC的发生。
七、小结
目前，Thl7细胞及其分泌的细胞因子参与了肝脏疾病的发生和发展已得到证实，但是Thl7细胞既能介导肝脏炎症损伤，又能发挥负性免疫调节作用，防止免疫细胞过度活化，引发自身免疫性疾病，因此，Thl7细胞在肝脏疾病中的作用可能取决于不同的疾病类型及机体和肝脏免疫微环境的状态。Thl7细胞及其相关细胞因子的免疫调控也可能成为肝脏疾病治疗的新靶点，为肝脏疾病的临床治疗提供新的思路。
一、Thl7细胞与HBV感染
最早由Ge等进行的有关Thl7细胞和HBV的研究，应用流式细胞术检测10例慢性乙型肝炎（CHB）患者外周血Thl7细胞（CD3+CD8-IL-17+T淋巴细胞）、Thl细胞（CD3+CD8-IFNγ+T淋巴细胞）和Tcl细胞（CD3+CD8+IFNγ+T淋巴细胞），结果显示外周血Thl7细胞比例显著升高，而Thl和Tcl细胞比例则显著下降，Thl7细胞与Thl细胞比例呈负相关，与ALT水平呈显著正相关。随后，王福生教授的课题组连续发表了3篇相关的研究论文，zhang等首先对CHB和HBV相关熳加急性肝衰竭患者（acute-on-chronicliver failure，ACLF）外周血和肝脏内Thl7细胞进行了检测，发现CHB和ACLF患者Thl7细胞及其相关细胞因子升高，外周血和肝脏内TM7细胞的升高与HBV DNA载量、血清ALT水平和组织学活l生指数呈显著正相关。体外实验发现，IL-17可促进髓样树突状细胞和单核细胞活化，增强其分泌促炎因子IL-1β、IL-6、TNFα和IL-23的能力，提示Thl7细胞可能导致CHB肝脏损伤的恶化。另外，恩替卡韦治疗后，可导致HBV特异性Thl7细胞数量显著升高，而Treg水平下降，导致Treg/Thl7的比例显著下降。然而，虽然Thl7细胞数量增加，但HBcAg刺激外周血单个核细胞（PBMC）分泌IL-17的水平却下降。此外，HBV感染者外周血CDl6+单核细胞分泌的促炎因子可高效诱导Thl7细胞扩增。
但是，也有研究发现了不尽相同的结果。Wu等发现急性乙型肝炎和重型肝炎患者外周血中Thl7细胞的比例较普通CHB患者和健康志愿者显著升高。重型肝炎患者Thl7细胞与升高的血清ALT水平呈显著正相关，但与HBVDNA定量无相关性。另外，血清IL-10水平与Thl7细胞比例呈显著负相关。以上结果提示Thl7细胞与HBV疾病进程和肝脏损伤的严重程度相关。Ye等也发现，HBV感染者肝脏中分泌IL-17和IFNγ的细胞比例在Child-Pugh C级患者中显著高于Child-PughB级患者，在严重肝细胞损伤患者肝脏中分泌IL-17的细胞较分泌IFNγ的细胞数量多，分泌IL-17的细胞浸润与肝脏炎症分级和肝脏内1L-8的表达、中性粒细胞浸润均呈显著正相关。而Wang等则发现HBV相关肝硬化患者IL-17水平升高，与纤维化程度正相关，肝内IL-17主要分布于纤维化变性区域。但是，丁艳荣等却发现Thl7细胞在HBV感染者和健康志愿者中无显著差异，但CD4+IL-21+T淋巴细胞比例在急性乙型肝炎和HBV携带者中升高，Thl7细胞与CD4+IL-21+T淋巴细胞比例有较好的相关性。陈智教授的课题组则对HBV特异性Thl7细胞进行了研究，HBcAg可刺激CHB患者PBMC分泌IL-17A、IL-22、IL-23、IL-6、TGFB和IL-10。内源性IL-10可抑制HBcAg刺激的IL-17A、IL-22、IL-23和IL-6的表达，但对TGFβ的表达无影响。外源性IL-10刺激可显著降低HBcAg对Thl7细胞的活化作用，而抗IL-10抗体处理则可显著提高Thl7和Thl细胞的比例，但对Treg无影响。提示HBcAg可促进ILl0的产生，而IL-10具有负性调控HBcAg特异性Thl7细胞在CHB中的免疫应答作用，这可能是HBV对特异性免疫应答产生逃逸的机制之一。
二、Thl7细胞与慢性丙型肝炎
研究发现，慢性丙型肝炎患者肝脏门管区IL-17+细胞数量增加。HCV抗原特异性Thl7细胞在CHB患者外周血中也可检测到，但病毒特异性Thl7细胞的表达可被病毒特异性TGFB抑制。经聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗，可使慢性丙型肝炎患者Thl和Thl7细胞应答降低，HCV介导的肝脏炎症好转，提示IL-17可能参与HCV导致的肝脏炎症的诱导；同时，慢性丙型肝炎患者肝脏中IL-22mRNA水平升高，而IL-22不能诱导体外培养的肝细胞表达抗病毒蛋白，对HCV感染无影响，提示IL-22无直接抗病毒活性，但可能在HCV导致的肝脏损伤中发挥保护肝细胞的作用。
三、Thl7细胞与酒精性肝病（ALD）
炎症细胞（中性粒细胞和T淋巴细胞）在肝脏的浸润已被公认为ALD中肝脏病理损伤的主要原因，但炎症细胞浸润的精确机制仍未阐明。Lemmers等证实IL-17信号通路可能在ALD发病中发挥重要作用。ALD患者血浆中IL-17水平较健康对照和慢性丙型肝炎患者均显著升高，PBMC分泌IL-17的水平也较健康对照升高。免疫组织化学分析结果显示，IL-17+细胞主要聚集浸润在纤维变性的间隔和炎症坏死区域。此外，肝脏IL-17十细胞的数量与肝细胞损伤及疾病的严重程度呈显著正相关。荧光双抗体标记结果显示，肝脏浸润的IL-17十细胞主要是中性粒细胞和T淋巴细胞。IL-17还可刺激肝星状细胞产生趋化因子（IL-8和生长调节致癌基因α），促进中性粒细胞向肝脏的趋化，导致肝脏炎症。虽然IL-17不能诱导肝脏星状细胞中促纤维化基因（平滑肌肌动蛋白α和促胶原I基因α1），但IL-17+细胞的数量与肝纤维化评分和肝小叶炎症程度相关。提示肝脏中分泌IL-17缅胞的细胞浸润可能促进了ALD的发病，阻断或调节IL-17表达可能是治疗此病的新型疗法之一。
四、Thl7细胞与非酒精陛脂肪陛肝炎（NASH）
Thl7细胞介导的T淋巴细胞应答可能参与了NASH的疾病过程。脂肪肝相关的炎症通常伴随小静脉和门静脉周围的中性粒细胞和淋巴细胞浸润。但是，中性粒细胞的精确功能及其募集机制仍然有待阐明。但是中性粒细胞浸润、IL-6信号通路和Thl7细胞应答之间的紧密联系及其在NASH中的存在提示了脂肪肝诱导的炎症和Thl7细胞应答之间的功能相关。
五、Thl7细胞与肝细胞肝癌
在肝细胞肝癌形成过程中，抗肿瘤免疫的调节和抑制是肝脏肿瘤发展进程中的主要标志。许多研究结果已证实，Thl7参与了肿瘤的形成和存活，肿瘤相关Thl7细胞的应答与患者生存期呈显著负相关。Hou等发现，Thl7细胞具有抗凋亡功能，对肝细胞肝癌肿瘤组织的存活发挥促进作用。肿瘤浸润Thl7细胞表达高水平CC趋化因子受体4和6，对肿瘤相关的CCL20信号通路产生应答。此外，CD68+肝细胞肝癌间质相关巨噬细胞可诱导Thl7细胞应答，可能使肿瘤相关T淋巴细胞应答诱导至Thl7细胞应答方向。
但是有关Thl7细胞在肿瘤形成和存活中的功能仍然存在争议，因为病毒性肝炎和ALD中的Thl7细胞被认为发挥促凋亡功能，但IL-17和IL-23又可作为血管生成因子，促进肿瘤存活。对这种相反发现的一种解释是导致肝脏损伤的基础病因完全不同，由生长的肿瘤组织创造的免疫抑制或逃逸的微环境也不尽相同。另外，由炎症等危险因素导致的正反馈环可能导致Thl7细胞介导的炎症进一步恶化，相关细胞因子的促血管生成功能也可能通过提高氧和作用促进肿瘤组织的存活，通过释放危险信号保护肿瘤组织坏死和免疫细胞的活化。
六、Thl7细胞与自身免疫性肝病
原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者IL-17+细胞浸润增加。血清IL-17水平和IL-17+细胞比例在IL-2Rα基因敲除小鼠（此小鼠是已确认的PBC小鼠漠型）中升高。但是Thl7细胞和IL-17积聚导致PBC的机制尚未阐明。Hamda等应用ployI：C、Pam3或脂多糖可在人胆管上皮细胞中诱导Thl7的细胞因子（IL-6和IL-1B）和维持Thl7的细胞因子（IL-23）的表达，这可能与PBC中肝脏Thl7细胞的诱导相关。人胆管上皮细胞还表达IL-17受体，在受IL-17刺激后诱导多种趋化因子和Thl7森4激的细胞因子表达。一种可能是固有免疫应答刺激胆管上皮细胞表达诱导Thl7细胞分化的因子，从而诱导Thl7细胞成熟。Thl7细胞表达的IL-17刺激胆管上皮细胞产生趋化因子，诱导炎症细胞迁移至胆管周围，引起胆管上皮细胞损伤和PBC的发生。
七、小结
目前，Thl7细胞及其分泌的细胞因子参与了肝脏疾病的发生和发展已得到证实，但是Thl7细胞既能介导肝脏炎症损伤，又能发挥负性免疫调节作用，防止免疫细胞过度活化，引发自身免疫性疾病，因此，Thl7细胞在肝脏疾病中的作用可能取决于不同的疾病类型及机体和肝脏免疫微环境的状态。Thl7细胞及其相关细胞因子的免疫调控也可能成为肝脏疾病治疗的新靶点，为肝脏疾病的临床治疗提供新的思路。
