作者：华中科技大学附属协和医院感染病科 易建华
干扰素可能引发甲状腺疾病，而干扰素是慢性丙型肝炎（简称丙肝）治疗方案中不可或缺的药物。那么，对于丙肝合并甲状腺功能异常的特殊患者群，临床医师应该如何处理？以下是华中科技大学附属协和医院感染病科易建华教授的详细解析。
聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗是目前公认有效的丙肝标准治疗方案，但约40%的患者在接受干扰素治疗后会并发甲状腺疾病，严重影响了抗病毒治疗的开展；抗病毒治疗前的甲状腺功能状态又与治疗后甲状腺疾病的发生密切相关。因而，我国《丙型肝炎防治指南》将甲状腺疾病列为抗病毒治疗的相对禁忌证。
丙肝相关性甲状腺功能异常
肝脏是甲状腺激素代谢转化和排泄的主要器官，也是合成甲状腺素结合球蛋白（TBG）的场所。
一方面，甲状腺激素的脱碘作用由肝脏合成的5’-脱碘酶催化，四碘甲腺原氨酸（T4）经5’-脱碘酶作用转化为三碘甲状腺原氨酸（T3）。由于肝病患者的肝细胞大量受损，5’-脱碘酶活性降低，使外周组织T4转化为T3减少，因此肝病患者的T3水平下降多见。另一方面，肝脏病变时血浆TBG浓度改变，而且可能存在T4与TBG结合的抑制物，使血中结合型与游离型甲状腺素比例失调，进而可能影响甲状腺激素水平。
研究者对630例未经干扰素治疗的丙肝患者进行甲状腺激素水平检测后发现，甲状腺功能减退（简称为“甲减”）者占13%；而且甲状腺球蛋白抗体（TGAb）阳性率为17%，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性率为21%。因此，研究者认为，丙肝病毒（HCV）感染与自身免疫性甲状腺疾病（AITD）的发生相关。
国内相关研究也表明，约12%的丙肝患者合并甲状腺疾病，以甲减及亚甲减多见（分别占5.3%、4.5%），也可表现为甲状腺功能亢进（简称为“甲亢”，约占2.3%）及低T3综合征。
过氧化物酶（TPO）是甲状腺激素合成的关键酶，是引起AITD的重要自身抗原，可刺激机体产生TPOAb，后者通过激活补体、抗体依赖性细胞介导细胞毒作用及致敏的T杀伤细胞等，损伤甲状腺滤胞，间接抑制甲状腺素合成，从而导致甲减；TGAb是甲状腺滤泡内TBG进入血液后产生的抗体，可通过催化TBG水解来降低血液和甲状腺中TBG的浓度，导致T3、T4合成减少。研究发现，丙肝患者的TGAb和TPOAb水平显著高于正常人群。一方面可能因为肝损伤导致甲状腺功能紊乱，进而引起TGAb、TPOAb水平升高；另一方面，已有文献报道，丙肝易诱发包括AITD在内的多种免疫相关疾病，因此可以引起TGAb、TPOAb水平的显著改变。
慢性丙肝患者的甲状腺疾病发病率显著高于普通人群，临床类型多样化，可表现为甲减、亚甲减或甲状腺功能亢进，以前两者更为多见。因此，丙肝患者在抗病毒治疗前应接受甲状腺激素及甲状腺自身抗体检测。
干扰素治疗对甲状腺功能的影响
干扰素对甲状腺功能影响的报道较多。在丙肝抗病毒治疗过程中，干扰素诱发甲状腺疾病的发生率约为2%~20%。
干扰素可增强甲状腺细胞主要组织相容性复合体（MHC）-Ⅰ的表达。大剂量淋巴因子治疗可加重原有甲状腺炎。
研究发现，在干扰素诱发的AITD患者中，人类白细胞抗原-A2、B46和Cw7水平增高；干扰素治疗对甲状腺功能的影响与细胞因子的激活有关。此外，免疫细胞产生的细胞因子如干扰素，既可模拟促肾上腺皮质激素的作用促进类固醇激素产生，又能模拟甲状腺刺激因子促进甲状腺细胞对碘的吸收，从而直接抑制甲状腺激素的合成与释放。
AITD是干扰素治疗过程中最常见的不良反应之一，其发病机制尚不明确，可能与干扰素诱导自身免疫及生成甲状腺自身抗体有关。
治疗前的自身抗体、TGAb、TPOAb阳性与甲状腺功能异常的发生、发展密切相关，其机制可能是干扰素增加了细胞表面MHC-Ⅰ的表达，从而解除了免疫耐受状态，并导致TGAb、TPOAb等破坏性抗体的形成；此外，干扰素刺激B细胞和巨噬细胞增生，使其功能亢进，也是导致甲状腺功能异常的原因之一。
丙肝合并甲状腺功能异常的处理
尽管我国《丙型肝炎防治指南》将甲状腺疾病列为抗病毒治疗的相对禁忌证。然而，有研究认为，原有甲减并不是干扰素治疗的禁忌证，且继发甲亢的可能性较小；即使原有甲减加重，经替代治疗后对机体的影响也较小。
治疗前甲状腺肿大、女性和甲状腺自身抗体阳性是甲减发生的预测因素。对于原有甲亢患者、特别是促甲状腺激素受体抗体（TRAb）阳性者，目前认为干扰素治疗应慎重，因为可能诱发格雷夫斯（Graves）病，并导致严重的代谢紊乱，加重患者的肝功能异常，使治疗变得更为复杂。对于治疗过程中的新发甲亢，应根据其临床表现决定治疗原则。
TGAb、TPOAb是干扰素治疗后甲状腺疾病发生、发展的预测因素。有关TRAb对治疗的指导作用尚未见报道，但结合临床，对TRAb阳性的甲亢患者不建议继续使用干扰素治疗；对TRAb阴性者可在对症治疗的同时继续干扰素治疗，并严密监测甲状腺功能和患者状况。
1. 丙肝患者接受干扰素治疗过程中的甲状腺功能监测
在应用干扰素治疗前，应检测甲状腺激素及甲状腺自身抗体水平：① 促甲状腺素（TSH）正常且甲状腺自身抗体阴性，则每3个月随访1次TSH，直至干扰素治疗结束，并检测TSH和TRAb，如异常则行相关处理；② TSH正常而甲状腺自身抗体阳性，则每2个月随访1次TSH，直至干扰素治疗结束，并检测TSH和TRAb，如异常则行相关处理；③ TSH异常而甲状腺自身抗体阳性或阴性，则应进一步明确甲状腺功能异常的种类并做相应处理。
2. 丙肝合并甲减的处理原则
应检测甲减患者的甲状腺自身抗体：① 对阴性者给予左甲状腺素短期治疗，严密监测甲状腺功能，继续干扰素治疗；② 对阳性者则给予左甲状腺素长期治疗，并严密监测甲状腺功能，继续干扰素治疗。
3. 丙肝合并甲状腺毒症的处理
无须治疗无症状的甲状腺毒症患者，但应监测其甲状腺功能并继续干扰素治疗。对有症状的甲状腺毒症患者应加用β受体阻滞剂治疗：① 若可控制症状，则在β受体阻滞剂治疗同时继续干扰素治疗，并监测甲状腺功能；② 当症状不能控制时，停止干扰素治疗直至甲状腺功能恢复正常。
4. 丙肝合并Graves病的处理
对Graves病病情较轻的患者，应在抗甲状腺药物治疗同时严密监测甲状腺功能，并继续干扰素治疗；对于Graves病病情较重的患者，应停止干扰素治疗，直至甲状腺功能恢复正常，必要时予以放射性碘治疗。
综上所述，丙肝合并甲状腺功能异常者是否禁忌干扰素治疗，应具体问题具体分析。只要在患者知情同意、安全的前提下进行规范化治疗（抗病毒和处理甲状腺疾病），这类患者仍有希望获得持久的病毒学应答。
