HBsAg的病毒学意义

　　HBV为小型DNA病毒，属于嗜肝病毒科家族。HBV进入细胞后，首先脱掉蛋白衣壳，暴露出HBV的部分环状双链DNA。解旋的DNA进入细胞核后，在聚合酶作用下，部分环状双链DNA修复为完整双链DNA——cccDNA。随后，cccDNA作为一种稳定、顽固、持久存在的非整合性微染色体长期驻留在肝细胞核内，成为病毒基因转录模板。

　　HBsAg复合体的合成非常复杂，其产生远远超过病毒颗粒装配所需，大量多余的外膜蛋白以丝状（直径20 nm）或球状（直径20~22 nm）的亚病毒颗粒形式分泌到外周。这些空的亚病毒颗粒不具有感染活性，可能参与宿主免疫反应。

　　HBsAg形成和分泌的复杂性很早就被人们所认识，早期研究显示在高病毒载量的HBeAg阳性患者中，丝状、球状亚病毒颗粒大量产生；而在低病毒载量的抗-HBe阳性患者中，丝状颗粒和病毒颗粒水平降低而球形颗粒水平仍较高。目前，HBsAg定量检测还不能对这三种抗原颗粒的各自比例进行量化。

　　HBsAg的临床意义

　　CHB可分为四个阶段：免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期。大部分处于非活动或低（非）复制期患者能在一生中保持稳定的非激活状态，还有一些患者最终能达到血清HBsAg消失。

　　自发性HBsAg血清清除定义为间隔6个月以上的两次检测显示HBsAg阴性，这在慢性HBV感染的自然史中非常罕见，年发生率1%~2%。在出现HBsAg血清清除前常需要长期（>15年）维持于非活动性携带状态。高龄、HBeAg血清阴性、临床缓解和肝硬化是HBsAg转阴的相关因素。患者的年龄或慢性HBV感染的持续时间是最显著和最稳定的自发性HBsAg血清清除的决定因素。干扰素治疗也能提高HBsAg的清除率。

　　HBsAg血清清除的同时几乎总伴随着所有HBV复制相关血清标志物的消失，包括HBV DNA，随时间推移，还会出现抗-HBs。血清HBsAg转阴1年后，17%的患者能测到抗-HBs，5年后为56%，10年后为76%。在HBsAg血清清除时，用杂交法检测HBV DNA，几乎所有携带者均为阴性，但若用PCR法检测，其中仍会有30%~70%为阳性。5~10年后，该比例下降为10%~20%，10年后则<10%。

　　如果患者不存在肝硬化或重复感染，在所有HBV复制相关标志物消失、抗-HBs逐渐产生后，患者的长期临床预后很好。研究显示，清除HBsAg的患者生存率增加，失代偿和肝癌的发生率降低。但在HBsAg转阴以后仍应定期监测。有研究显示，HBsAg血清清除的患者肝内HBsAg和HBcAg均为阴性（免疫染色），但在HBsAg血清清除4年后，肝内仍存在极低水平的病毒复制，主要是以cccDNA的形式存在。这种“隐匿性HBV感染”可以解释HBsAg转阴患者在接受免疫抑制治疗或化疗时乙肝再活动的现象。　　再看HBsAg

　　HBsAg消失、出现抗-HBs（HBsAg血清学转换）是抗CHB治疗的终极目标。而HBsAg滴度测定可以用于选择治疗方案、监测治疗效果、监控耐药。随着新型定量检测方法的逐渐开发，HBsAg的定量检测已具有可重复、标准化、低成本（不到HBV DNA检测的10%）等特点，是管理CHB患者的新型、有效工具。

　　近来的一些研究数据都支持将HBsAg作为标志物来预测抗病毒治疗效果。一项在386例HBeAg阴性CHB患者中进行的研究显示，PEG-IFN α治疗结束后HBsAg水平<10 IU/mL和治疗期间HBsAg水平降低>1 log IU/mL，强烈提示治疗结束3年后仍维持HBsAg阴性。另一项研究显示，在PEG-IFN α治疗早期出现HBsAg下降者治疗48周后的持续病毒学应答（SVR）率较高（治疗24周后PCR检测HBV DNA阴性）。

　　治疗12周和24周，HBsAg分别下降至少0.5 log IU/mL和1 log IU/mL对SVR的阴性预测值分别达92%和97%。需要注意的是，持续应答者和复发者的HBV DNA动态变化几乎相同，而HBsAg的变化则有显著差异，提示定量检测HBsAg才能更为可靠地判断患者是否能获得SVR。

　　最近，一项对102例HBeAg阴性患者的评估显示，联合检测HBV DNA和HBsAg水平是预测PEG-IFN α治疗后获得持续应答的最好指标。

　　HBsAg水平对携带者的情况评估也很重要。在整个慢性HBV感染过程中，HBsAg的分泌在定量和定性上都存在变化，说明HBsAg可以与HBV DNA水平结合，帮助明确患者的感染阶段，这对临床上了解HBV携带者的个体化状态非常有用。最近的研究还表明，联合HBsAg（<1000 IU/mL）和HBV DNA（≤2000 IU/mL）两个指标能更精确地鉴定出非活动性携带者（诊断准确度94.3%、灵敏度91.1%、特异性95.4%、阳性预测值87.9%、阴性预测值96.7%），这与长期监测的结果非常接近。

　　有关HBsAg的争议

　　虽然HBsAg水平是有用的预测治疗应答的标志物，但它的临床意义仍未完全阐明。有研究显示HBsAg能反映肝内HBV DNA和（或）cccDNA的含量，可作为HBV感染肝细胞的替代指标，但也有在HBeAg阴性患者中进行的研究采用了同样的HBsAg定量平台，却未能得出相同结果。这可能与研究样本量较小，其血清HBV DNA检测的敏感性低有关；也可能与研究未区分患者的HBeAg状态有关。

　　近来的研究显示，HBeAg阳性患者的HBsAg水平与血清HBV DNA、肝内cccDNA及总DNA相关（r=0.69、0.71、0.76，P<0.01）。而HBeAg阴性CHB患者的HBsAg水平与血清HBV DNA关联很小（r=0.28，P=0.01），与肝内cccDNA或总HBV DNA无关。

　　在HBV感染早期，其基因即可整合到宿主基因组中。尽管一般认为整合是一个随机事件，但观察到HBV基因DR1和DR2序列的整合发生率很高，整合片段中常可见到S基因的序列，虽然整合序列不足以成为生成可复制性病毒的模板，但却可能产生HBsAg。因此，整合的累积可能导致持续产生独立于病毒载量的HBsAg，但如今还没有检测手段可以证明这种假说。

　　另外一种假说是转录后水平的病毒复制途径的优先控制，减少了cccDNA和HBsAg的转录和分泌，这与HBeAg阴性期更显著的免疫压力相符。

　　因此，临床对HBsAg和HBeAg滴度的解释应考虑疾病阶段和准种等因素。另外，HBV基因型也可能会影响HBsAg的水平。现在认为，血清HBsAg依赖于“S”基因mRNA的翻译，既可来自于cccDNA，也可来自于整合入宿主基因组中的HBV DNA。最后，活化期向静止期转化后HBsAg水平的下降提示，HBsAg水平可能反映的是有转录活性的cccDNA含量，而不是完整序列HBV DNA的绝对数值。

　　总之，HBsAg的血清水平是病毒和宿主免疫系统之间复杂平衡后的结果，也是特异mRNA而非病毒复制的产物。血清HBsAg整体水平在HBV感染不同时期的显著变化提示，HBsAg定量检测可作为新的诊断工具，与HBV DNA联合，共同用于HBV携带者的鉴定，准确定位可从治疗中获益的患者群体；治疗中监测HBsAg滴度的动态变化可帮助优化治疗方案，也可用于预测临床疗效和长期预后，是CHB患者个体化治疗的新型有效管理工具。然而，血清HBsAg水平的临床意义及其是否能有效替代cccDNA和HBV DNA还有待阐明。