第64届美国肝病研究学会（AASLD）年会于2013年11月1日-5日在美国华盛顿隆重召开。作为肝病学领域的顶级盛会，AASLD着眼于最新的研究进展，会议内容几乎涵盖肝病学领域各个方面。来自美国辛辛那提大学医学教授William F. Balistreri总结了2013AASLD学术年会十大亮点。让我们跟随William F. Balistreri教授一起学习肝病学年度进展TOP10。
William F. Balistreri教授
没有丙肝的未来
靶向治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染者的成功是个证明。有几家公司正在谋求成为可提供全口服，无干扰素（IFN）方案的首家公司。即将出现的是根据协同作用机制研制的鸡尾酒药物，该药物可供临床医生明智、有效、安全的治疗HCV感染患者。在我看来，重大进展是无IFN方案以及某些情况下的无利巴韦林方案。
Chayama和同事记录了采用无干扰素/利巴韦林，daclatasvir（60mg，1次/日）和asunaprevir （100mg，2次/日）全口服方案治疗IFN-γ不适用，初治性或不耐受患者以及对HCV基因型1b标准治疗方案无应答患者的安全性和有效性。
Daclatasvir是一种新型NS5A复制复合物抑制剂，具有泛基因型抗病毒活性。Asunaprevir是一种有效的NS3蛋白酶抑制剂，对基因1，4，5和6型具有抗病毒活性。使用该方案治疗12周后，患者的持续病毒学应答（SVR）率较高（87％）。这种双重治疗的耐受性良好。
另一种全口服三重组合方案- daclatasvir ，asunaprevir 和BMS - 791325（一种非核苷NS5B抑制剂）- 在HCV基因1型非肝硬化患者试点队列研究中的SVR率> 90％ 。Everson 和同事在包括肝硬化患者的更大的队列研究中评估了这项方案。患者接受daclatasvir（30mg），asunaprevir（200mg）和BMS - 791325 （75mg或150mg），2次/日，治疗12周。这种组合方案不包含IFN和利巴韦林，使较高比例的HCV患者实现SVR（92％），其中包括87％肝硬化患者。最常见的不良反应为头痛、腹泻、乏力和恶心。
Lawitz和同事报道了另一种方案的成功结果。他们使用了ABT-450，一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂（150mg，利托那韦100mg），ABT- 267 ，一种NS5A抑制剂（25mg）的研究性组合。这两种药物在体外对HCV基因型1-4和6型都具有抗病毒活性。95％初治患者及90 ％的既往治疗但无应答患者使用这种组合治疗，每日一次，治疗12周后，病毒载量可降至未检出。该方案一般耐受性良好。未发生研究药物相关严重不良事件，没有患者因不良事件而终止治疗。
报告的其他方案还包括用于肝硬化及非肝硬化丙型肝炎病毒基因1型初治和既往治疗无应答患者的simeprevir加sofosbuvir每日一次组合治疗（即最近获得美国食品和药物管理局批准的2种新型药物），有或无利巴韦林方案。一项研究报告了sofosbuvir和利巴韦林对肝移植术后复发性丙型肝炎病毒感染的治疗效果，另一项研究报告了sofosbuvir和利巴韦林可在移植前使用，以预防移植后HCV感染复发。
特定人群HCV筛查
直到有效病例识别方案到位后，才能开始消灭丙型肝炎病毒。疾病控制与预防中心（CDC）和美国预防服务顾问委员会最近推荐1945-1965年间（「婴儿潮」）出生的所有美国人进行1-time HCV筛查以减少HCV相关发病率和死亡率。
美国退伍军人：在美国退伍军人事务部护理的退伍军人的HCV感染率通常比一般市民高（退伍军人 6.1 ％，所有美国人2.5 ％）。Backus和同事评估了退伍军人中进行完整出生队列HCV筛查的范围，并估计了潜在的临床影响。5500392名退伍军人中，55 ％（290万）至少进行过一次HCV筛查（表）。
表.抗-HCV和HCV感染率，按出生年排序
根据第一轮筛查显示，1945-1965年出生队列人群的丙型肝炎病毒感染率下降。1999年和2003年之间首次进行筛查的退伍军人的患病率大幅下降，从33.2％降至10.3％。此后，患病率下降逐渐加大，从2004年的9.5％，降至2012年的5.7％。
观察发现，与1945-1965年前后出生的人相比，1945-1965年间出生人群的抗-HCV和HCV感染患病率明显升高，这一观察结果支持建议的重点出生队列检测。研究人员推测，除非该疾病被确认并考虑治疗，否则170万丙型肝炎病毒感染退伍军人将有肝硬化风险，40万将有肝癌风险，因此，100万以上的人将处于HCV相关疾病死亡风险。
急诊患者：Galbraith和同事对城市教学医院急诊科（ED）的婴儿潮患者进行HCV筛查。他们确定，以前不了解的婴儿潮一代的慢性丙型肝炎病毒感染率较高，ED患者大约每8例就有1例阳性。这些试验结果强调了ED是HCV筛查的一个重要场所。
孕妇：美国妇产科医师学会建议仅有“明显风险因素”的孕妇进行HCV筛查。Chen和他的同事对目前针对性筛查下漏诊的可能进行了估计，并对慢性HCV感染与妊娠预后之间的关系进行了评估。相当比例的慢性HCV孕妇（72％）并没有传统的、可编码的风险因素。因此，在目前的针对性筛查指南指导下，这部分人群有可能被漏诊。
HCV阳性女性的不良妊娠预后风险显著增加，包括早产或先兆临产、肺栓塞、产前出血，以及胎儿发育不良。研究人员建议，应考虑扩大孕妇HCV筛查范围，特别是如果新治疗方案比干扰素和利巴韦林为基础的方案对孕妇更安全的话。
慢性HCV感染预后
自然史：德国HCV污染抗D队列提供了一个理想人群，从而可调查大型均匀年轻女性队列接种丙型肝炎病毒后的HCV感染自然病程。感染后20年及25年的既往随访研究显示，这一独特人群纤维化进展的速度缓慢。一项前瞻性基于社区的多中心研究重新评估了来自抗-D队列的感染HCV 35年的718例患者的肝脏疾病进展情况。
自限性HCV感染患者与那些未清除病毒患者进行了比较。感染后35年，9％的患者出现肝硬化临床症状。抗病毒治疗可保护自限性HCV感染或SVR女性不受进行性肝脏疾病影响，且表现出最佳的长期临床预后。肝脏疾病进展很大程度上取决于HCV感染状态。
根治HCV的益处：慢性HCV感染患者实现病毒载量检测不到后可降低45％的死亡风险和27％的肝脏相关不良事件风险。McCombs和他的同事研究了病毒载量抑制和治疗对通过美国退伍军人健康管理局接受护理的HCV感染患者的发病率和死亡率的影响。
他们确定并检查了1999-2010年纳入该数据库中的128769例患者的临床资料。研究发现，只有24％的患者开始治疗，而那些治疗患者中，只有16％的患者在开始治疗后某一时间点达到病毒载量无法检出。
乙型肝炎再激活伴随免疫抑制
Seto和他的同事们公布了一个中期分析结果：有乙肝病毒接触史的患者在接受化疗时易出现乙肝病毒(HBV)的再激活。他们观察到，乙肝表面抗原阴性、乙肝核心抗体阳性的人经包含利妥昔单抗的化疗后的第一年内（尤其是在化疗后的6个月内）出现HBV再激活的比例非常高。再激活最早期的替代标志物是血清HBV DNA水平。恩替卡韦治疗能够控制所有病例中的HBV再激活。
解决全球性及地区性肝病的负担
Cowie和他的同事们将全世界肝病的死因分为病毒性肝炎和其他肝脏疾病。因为明确肝癌和肝硬化死亡原因的相对贡献对于把全球、地区水平和国家水平的公共健康和临床反应作为目标非常必要。
应用各国家和地区的肝病死亡原因的数据，他们对由于HBV、HCV、酒精和其他原因所致的肝癌和肝硬化的死亡比例进行了分析。2010年，大约752,000人死于肝癌，1,030,000人死于肝硬化，慢性肝病是死亡的主要原因。在美国，2010年共有70000人死于这些原因。在美国，HCV是肝癌/肝硬化死亡的主要原因(40%)。
综合全球的数据，HBV可能占肝癌死亡原因的45%，肝硬化死亡原因的30%。HCV可能占肝癌死亡原因的26%，肝硬化死亡原因的28%。酗酒大约占肝癌和肝硬化死亡原因的1/4。
这些数据表明，每年有1,750,000人死于肝癌和肝硬化，慢性病毒性肝炎占这些死亡原因的大约3/4。要减轻疾病和死亡这一沉重的负担，我们需要加大对慢性病毒性肝炎和其他原因的肝脏疾病的诊断和治疗的投入。不同地区的慢性肝病主要死因的差异要求我们执行全球卫生重点规划，例如新的抗HCV策略的潜在重大影响。
深入理解非酒精性脂肪性肝病的发病机制、诊断和治疗
一种变异的粪便微生物与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病有关。Puri和他的同事们打算更加清楚地描述这一微生物和非酒精性脂肪性肝病患者的代谢特点。
他们对这一粪便微生物的16S核糖体RNA（rRNA）进行了测序，应用质朴分析法对血浆和粪便中的小分子代谢进行了分析。他们发现尽管没有明显的微生物多态性的差异，非酒精性脂肪性肝病患者的粪便和微生物代谢产物有明显改变。Puri和他的同事们提出了一种病理生理机制假说来解释这一发现，包括微生物对膜渗透性和芳香族氨基酸代谢的影响以及诱导细胞应激。
这些发现使新的治疗方法和鉴别非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的新的生物标志物的出现成为了可能。
最近一些研究的目标是为脂肪肝患者寻找一种有效的疾病诊断和预测预后的工具。代表性的研究显示，脂肪性肝炎与血清角蛋白18片段(CK18)的水平有关。Jain和他的同事们评估了血清CK18水平的连续性改变与肝组织学改变之间的关系。通过96周的观察发现，血清CK18水平的改变强烈提示非酒精性脂肪性肝病患者肝脏的组织学改变。他们建议，血清CK18可能是预测儿童或青少年非酒精性脂肪性肝病患者组织学好转的一种有效的生物标志物。
除了生活方式的改变，非酒精性脂肪性肝病患者治疗选择的缺乏也是有目共睹的。众所周知，多不饱和脂肪酸(PUFA)可以减轻胰岛素抵抗，降低甘油三酯水平，抑制脂肪生成、氧化剂应激和炎症反应，而这些都是非酒精性脂肪性肝炎的主要特征。
Sanyal和他的同事们报道了一个关于二十碳五烯酸乙酯的IIb期的前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照试验的结果。二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)是在非酒精性脂肪性肝炎患者中发现的一种高纯度的合成的多不饱和脂肪酸。尽管二十碳五烯酸乙酯有较高的安全性，可以适度提高血清甘油三酯的水平，但是这种药物不能改善肝脏组织学特征和炎症生物标志物，也不能阻止非酒精性脂肪性肝炎患者出现纤维化。
急性肝衰竭的病理生理学
急性肝衰竭是一种剧烈的全身炎症反应综合征，其特点为如不进行肝脏移植，经常出现多器官功能衰竭甚至死亡。急性肝衰竭患者的血小板衍生微粒和亚微米大小的膜碎片（涉及细胞间信号转导和止血）随炎症反应和器官衰竭的严重程度而成比例增加，这提示其可能具有致病作用。
Stravitz和他的同事们对参与急性肝衰竭研究组注册的1598位患者进行了评估。他们发现随着血浆微粒的增加，这些以前有不典型的急性肝衰竭综合征表现的患者会出现血小板减少。他们假定，血小板数的减少和血浆微粒的增加与系统炎症反应的严重程度一致，预示着严重的多器官功能衰竭，也提示其预后较差。他们进一步推测，血小板碎裂为微粒能调解急性肝衰竭的系统并发症。
胆道闭锁患者的治疗策略
胆道闭锁是快速纤维化阻塞了肝外胆管的一种疾病，是儿童晚期肝病的最常见原因，也是小儿肝移植的最常见迹象。一线治疗方案为手术切除纤维化胆管残余，然后行肝肠吻合术，这一治疗方案恢复胆管通畅的成功率大约为50%左右。尽管进行了手术治疗，肝内胆道疾病会继续进展，超过70%的患者最终需要进行肝移植手术。因此，还需要其他辅助治疗来延长自身肝脏的存活时间。
基于皮质类固醇的抗炎症效果，有人提出应用皮质类固醇来进行治疗，目前在临床实践中，我们也经常应用皮质类固醇来治疗胆道闭锁。Bezerra和他的同事们进行了胆道闭锁随机试验(START)来判断是否外科手术辅以高剂量的皮质类固醇治疗效果优于单纯外科手术。
来自14个参与ChiLDREN网络的研究中心的140位胆道闭锁的小儿患者参与了研究。该研究由国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所赞助。他们在肝肠吻合术后72小时内随机静脉应用甲基强的松龙/口服泼尼松龙(前两周每天应用4 mg/kg, 之后两周每天应用2 mg/kg,之后的9周逐渐减量)或安慰剂。
高剂量的皮质类固醇治疗不会明显提高年龄为6个月至2岁的胆道闭锁患儿胆管的通畅或未进行移植的生存期。Bezerra和他的同事们总结道，不推荐胆道闭锁的患者肝肠吻合术后辅以皮质类固醇治疗。
中草药和膳食补充剂导致的肝损伤
Navarro和他的同事们对加入药物性肝损伤网(DILIN)的中草药和膳食补充剂相关性肝损伤(HDS)和药物性肝损伤(DILI)患者的临床表现和结局进行了比较。在2003年至2013年，超过800个患者加入了药物性肝损伤网，其中16%的肝损伤与服用中草药和膳食补充剂有关，16%的肝损伤与服用健美产品有关。中草药和膳食补充剂相关性肝损伤所占的比例由2004-2005年的7%上升至2010-2012年的20%。健美产品相关性肝损伤所占的比例由2004-2005年的2%上升至2010-2012年的7%。其他中草药和膳食补充剂产品相关性肝损伤所占的比例由2004-2005年的5%上升至2010-2012年的12%。
健美产品相关性肝损伤有其独特的临床特征：
※ 仅发生于男性；
※ 患者均较年轻（平均33岁，其他肝损伤患者的平均年龄为49岁）；
※ 血清丙氨酸转移酶水平较低（平均194 IU/L，其他中草药和膳食补充剂产品相关性肝损伤的平均血清丙氨酸转移酶水平为1100 IU/L，药物性肝损伤的平均血清丙氨酸转移酶水平为634 IU/L）；
※ 血清胆红素水平(平均9.8 mg/dL)一开始较其他中草药和膳食补充剂产品相关性肝损伤高，而健美产品相关性肝损伤所致的黄疸时间更长；
※ 本组患者无死亡或肝移植病例。相反，其他中草药和膳食补充剂产品相关性肝损伤病例中的13%的患者需要进行肝移植，2%的患者死于肝衰竭。传统药物性肝损伤组中，只有3%的患者需要进行肝移植，3%的患者死于肝衰竭。
这一研究强调增强大家对中草药和膳食补充剂相关性肝损伤的认识。我们必须鉴别哪些特殊物质可致肝损伤。
器官不健全的解决方案
Atala公布的未来的组织修复方法（应用再生药物或组织工程学方法）为器官不健全和损伤的患者重新燃起了希望。他说，我们很快就能在实践中应用移植的原理、材料科学和生物工程技术来构建能恢复或维持不健全肝脏组织正常功能的生物替代品。他也强调，干细胞能为组织工程提供无限的细胞资源，这为肝病患者的治疗提供了一种新的选择。
