对于癌症疫苗来说，鉴定免疫原性抗原是具有挑战性的，所述免疫原性抗原在异质实体肿瘤上特异性且均匀地表达，并且能够引发T细胞的产生以溶解抗原阳性肿瘤细胞并在免疫抑制肿瘤微环境中扩增。相比之下，微生物抗原定义明确，具有很强的免疫原性，能够激活特定的记忆T细胞，清除肿瘤微环境中的微生物。

2025年11月17日，中国药科大学杨勇、赵维俊、王文广、柳州市柳铁中心医院左曙光、南京大学胡一桥共同通讯在Nature Biomedical Engineering（IF=26.7）在线发表题为“HBsAg-tagged tumour vaccine system eliminates solid tumours through virus-specific memory T cells”的研究论文，该研究利用HBsAg标记的肿瘤疫苗系统通过病毒特异性记忆T细胞消除实体瘤。 该研究开发了乙型肝炎表面抗原(HBsAg)标记的肿瘤疫苗系统(H-TVAC)。H-TVAC利用来自HBsAg mRNA疫苗的HBsAg特异性记忆T细胞，使用痘苗病毒靶向并溶解HBsAg标记的肿瘤细胞。这种方法还通过募集树突细胞的表位扩散引发肿瘤特异性免疫反应，从而消除异质性实体肿瘤。在各种临床前鼠模型中，包括B16-OVA，B16F10，MC38，CT26，4T1和H22肝细胞癌，以及B16F10双侧肿瘤模型，H-TVAC显示了抗肿瘤免疫反应，提高了存活率，减少了转移和复发。 肿瘤疫苗增强了免疫系统靶向和消除肿瘤细胞的特异性和记忆能力，为精确癌症治疗带来了新的希望。在过去的5年里，FDA已经批准了100多项肿瘤疫苗的临床试验。尽管取得了这些进展，肿瘤疫苗在治疗实体肿瘤方面的功效仍然有限，最近的临床试验中反应不佳就说明了这一点。开发用于实体瘤的癌症疫苗的关键挑战是肿瘤抗原的低免疫原性和异质性，包括来自肿瘤突变的新抗原，其不能引发足够的T细胞产生以溶解抗原阳性肿瘤细胞，并导致抗原阴性肿瘤细胞的扩增。此外，即使诱导了肿瘤特异性效应T细胞的产生，这些细胞也经常在肿瘤免疫抑制微环境(TME)中耗尽，从而进一步降低其抗肿瘤活性并加剧治疗耐药性。尽管已经探索了多种免疫检查点抑制剂(ICIs)来对抗TME，但是它们不能完全克服TME，并且经常与全身性副作用相关。    与肿瘤抗原不同，来源于微生物如病毒的抗原是明确定义的、保守的和高度免疫原性的。这些抗原持续引发针对微生物感染的免疫反应和长期免疫力。即使在TME中，对微生物抗原特异的记忆T细胞也能有效地消除相应的微生物。肿瘤细胞可能拥有与微生物抗原一样明确定义和保守的抗原，并具有足够的免疫原性来激活持久的记忆反应以克服TME。因此，研究人员先前开发了一种肿瘤疫苗系统，该系统结合了微生物来源抗原的特异性标记。该系统首先利用高免疫原性微生物mRNA疫苗引发抗原特异性记忆T细胞的发育，然后通过肿瘤特异性复制病毒用微生物抗原标记肿瘤细胞。这种方法使免疫系统能够像病毒特异性记忆T细胞清除病毒一样精确有效地靶向并清除肿瘤细胞。 在这项研究中，由于乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)作为乙型肝炎疫苗的一种成分的安全性已被充分证实，研究人员选择它作为模式抗原，并开发了一种HBsAg标签特异性肿瘤疫苗系统(H-TVAC)。H-TVAC通过HBsAg mRNA疫苗接种(mRNA-H)引发HBsAg特异性记忆T细胞反应，并利用基因工程缺陷痘苗病毒(VV)用HBsAg特异性标记肿瘤细胞，因为VV复制并表达肿瘤细胞内特有的目标蛋白。一旦HBsAg被识别，在免疫系统启动清除VV载体的反应之前，预先存在的HBsAg特异性记忆T细胞可以有效和快速地溶解HBsAg标记的肿瘤细胞。

此外，有效的肿瘤细胞裂解与通过VV募集树突状细胞(DCs)相结合，通过表位扩散进一步引发肿瘤抗原特异性免疫反应，以消除异质性实体肿瘤。重要的是，明确定义的HBsAg免疫原性表位简化了肿瘤衍生新抗原的个性化定制，并提供了通用的肿瘤疫苗治疗。总之，H-TVAC使用强免疫原性微生物抗原及其特异性记忆T细胞来克服传统肿瘤抗原和TME固有的挑战，从而以类似于病毒清除的方式重振抗肿瘤免疫反应并实现肿瘤根除。

摘译自WANG W, CHU Y, ZHAO L, et al. HBsAg-tagged tumour vaccine system eliminates solid tumours through virus-specific memory T cells[J]. Nat Biomed Eng, 2025. DOI: 10.1038/s41551-025-01555-w. [Epub ahead of print]. 

转自 iNature