免疫检查点抑制剂已彻底改变肝细胞癌（HCC）的全身性治疗策略。然而，大量患者对免疫检查点抑制剂治疗无应答。目前尚不清楚短期饥饿（STS）等饮食疗法联合免疫检查点抑制剂是否可用于治疗HCC。

2025年11月，华中科技大学张万广，张占国，赵建平和梁慧芳共同通讯在Hepatology（IF=12.9）在线发表题为“Short-term starvation boosts anti-PD-L1 therapy by reshaping tumor-associated macrophages in hepatocellular carcinoma”的研究论文。该研究在三种HCC小鼠模型、NCG小鼠及Rag2基因敲除（Rag2-KO）小鼠中证实，STS通过诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向抗肿瘤表型转化、增强对肿瘤细胞的吞噬作用，并激发CD8⁺ T细胞的继发性抗肿瘤免疫，从而延缓肿瘤进展。此外，STS联合抗程序性细胞死亡蛋白1/配体1（抗PD-1/L1）治疗可抑制肿瘤进展，且STS能提升PD-L1抑制剂的疗效。 机制上，TAM来源的外泌体PD-L1（exoPD-L1）会削弱抗PD-1/L1的疗效；而STS通过调控果糖二磷酸酶1（FBP1）/Akt/Rab27a轴，抑制TAM分泌exoPD-L1。通过两种脂质体递送系统及巨噬细胞过继移植实验进一步证实，调控FBP1/Akt/Rab27a轴可增强抗PD-L1的治疗反应。综上，本研究揭示了STS的免疫调节作用，为其作为HCC免疫治疗的辅助手段提供了理论依据。    由饮食干预诱导的肿瘤微环境（TME）改变已被视为一项关键的癌症特征。越来越多的证据表明，周期性饥饿、热量限制饮食、生酮饮食及低蛋白饮食等膳食调整策略，代表了抑制肿瘤生长的潜在有效途径。以短期饥饿（STS）和模拟禁食饮食（FMD）为代表的能量限制（ER）方案，是目前临床实践中最常用的治疗性饮食方式。禁食可增加CD8⁺ T细胞浸润，并减少免疫抑制性调节T细胞或髓源性抑制细胞（MDSCs）的数量。此外，禁食还会影响单核细胞池的组成。总体而言，这些研究提示饥饿疗法可能重塑免疫系统。更重要的是，在一项临床试验中，FMD被证实安全且能增强抗肿瘤免疫力。 目前关于饮食调控在癌症中作用的研究多集中于淋巴细胞。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是TME中数量最丰富的免疫细胞之一。将促瘤型TAMs（pTAMs）重编程为抗瘤型TAMs（aTAMs）已成为最受关注的免疫治疗策略之一。然而，禁食对巨噬细胞代谢与功能的影响仍不明确。因此，通过饮食调控实现TAMs重编程，对提高免疫治疗疗效具有重要潜力。 肝细胞癌（HCC）是全球第五大常见癌症，也是致死率最高的恶性肿瘤之一，预后极差。既往研究探讨了饮食限制在提高癌细胞对化疗药物、放疗、内分泌治疗及多靶点激酶抑制剂敏感性方面的作用。尽管免疫治疗是HCC患者的主要治疗选择，但多数患者仍对其反应不佳。仅有15%–20%的患者能从免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中获益。免疫检查点缺失以及抗体无法有效结合靶点是导致ICI耐药的主要原因。包括TAMs在内的炎症细胞比肿瘤细胞表达更高水平的免疫检查点蛋白，如程序性死亡配体1（PD-L1）。 肿瘤细胞表面PD-L1的表达模式具有短暂性，且依赖于干扰素-γ（IFN-γ）的刺激。即使肿瘤细胞表面的PD-L1被清除，其在免疫细胞上的表达仍可维持。阻断PD-L1⁺髓系细胞对于增强抗肿瘤免疫应答至关重要。另外，PD-L1可从细胞释放至胞外空间形成游离PD-L1，包括外泌体PD-L1（exoPD-L1）和可溶性（胞外）PD-L1。与可溶性（胞外）PD-L相比，exoPD-L1不易降解，并能诱导T细胞功能失调。进一步研究发现，敲除调控外泌体分泌的关键分子可缓解ICI耐药。因此，抑制TAMs释放exoPD-L1可能成为根除肝脏恶性肿瘤的有效策略。

基于上述背景，本研究旨在探讨饮食疗法对HCC免疫治疗及预后的影响。揭示STS在TME中的调控机制，将增进作者对HCC免疫耐受的理解。此外，作者也希望明确STS是否可作为ICIs的辅助或协同治疗手段，从而提升饮食疗法在临床转化中的应用价值。

摘译自CHENG K, CAI N, YANG X, et al. Short-term starvation boosts anti-PD-L1 therapy by reshaping tumor-associated macrophages in hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2025, 82(6): 1414-1431. DOI: 10.1097/HEP.0000000000001244. 

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