化学治疗相关性脂肪性肝炎（CASH）是结直肠癌肝转移（CRLM）患者治疗中常见的副作用，可能影响患者预后。然而，其发生机制尚不明确。2025年11月20日，安徽医科大学孙倍成，张文杰，徐庆祥和徐州医科大学王诗雨共同通讯在Journal of Hepatology在线发表题为“MARCO+ macrophages drive immunosuppressive remodeling and metastasis in chemotherapy-associated steatohepatitis”的研究论文。该研究发现CASH与CRLM患者的高复发率相关。与非CASH患者相比，CASH的免疫微环境特征表现为富含具有免疫抑制特性的MARCO⁺巨噬细胞，且其浸润水平与结直肠癌患者的复发率呈正相关。该微环境进一步表现为耗竭型CD8⁺TOX⁺T淋巴细胞以及高度应激、活化的DNAJB1⁺NK细胞的存在。通过伊立替康诱导的CASH小鼠模型，作者发现MARCO⁺巨噬细胞特异性出现于脂肪性肝炎阶段，而非急性肝损伤期，并 actively 促进肿瘤生长与肝转移。关键的是，基因敲除MARCO可显著抑制结直肠癌肝转移，并减少CD8⁺TOX⁺T淋巴细胞的浸润。综上，本研究揭示了CASH中一个独特的免疫调节网络，为减轻化学治疗副作用及开发针对肝转移患者的新型免疫治疗策略提供了潜在途径。
结直肠癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第二大原因。该疾病具有高复发率和频繁肝转移的特点，即使手术成功，仍有超过20%的患者发生肝转移。为降低复发风险，常采用化学治疗，但其引发的骨髓抑制等副作用较为显著。此外，在接受伊立替康等一线药物治疗的结直肠癌肝转移（CRLM）患者中，常观察到化疗相关性脂肪性肝炎（CASH）。CASH与CRLM患者不良预后密切相关，尤其在肝脏脂肪变性超过30%时，并发症发生率增加两倍。严重CASH可进展为肝衰竭，甚至导致死亡。然而，这类患者预后不良的发病机制尚不明确，为结直肠癌患者CASH的临床管理带来困难。
CASH的主要驱动因素包括肝脏脂肪蓄积、线粒体损伤及活性氧（ROS）水平升高。化学治疗通过抑制脂肪酸β-氧化诱发脂肪变性，导致肝细胞氧化应激和ROS积聚，该过程与代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的发病机制相似。伊立替康研究表明，该药物可激活ERK信号通路，并通过提高溶酶体pH值破坏自噬过程，进而引起脂质蓄积和脂肪性肝炎。值得注意的是，接受化学治疗的CASH与非CASH CRLM 患者均出现肝损伤，提示仅用肝细胞死亡无法完全解释预后不良的机制。模式机理图基于相似的病理学改变，CASH 被归类为脂肪性肝病（SLD）的一种亚型。SLD涵盖由多种病因驱动的疾病谱，包括代谢功能障碍（MASH）、酒精（ASH）以及毒物或药物（如化疗相关性脂肪性肝炎 CASH）等因素。研究证实 MASH 可显著改变肝脏免疫微环境，损害先天性与适应性免疫应答。在 MASH 早期阶段，中性粒细胞和单核细胞被快速募集至肝脏。中性粒细胞通过产生 ROS、细胞因子、蛋白酶及中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）加剧炎症反应和肝损伤。这种炎症反应进一步促使血液单核细胞向肝脏聚集，并分化为 TIMD4 低表达的单核源性巨噬细胞。其中多数巨噬细胞保持未成熟状态并具有促炎特性，通过释放炎性细胞因子和趋化因子加重肝损伤。树突状细胞（DCs），特别是1型经典树突状细胞（cDC1），在 MASH 进程中亦显著增加。这些细胞可通过激活 CD8+T 细胞等适应性免疫细胞促进肝脏炎症。随着 MASH 进展，B 细胞与 T 细胞群体显著扩增。CD19+B 细胞通过 B 细胞受体介导的应答及 MyD88 依赖性先天免疫通路参与炎症反应和肝损伤进程。CD4+辅助性 T 细胞分泌干扰素-γ（IFNγ）和白细胞介素-17（IL-17）等细胞因子，促进脂肪变性、肝损伤及纤维化发展。此外，脂质调控的 CXCR6+ CD8+T 细胞以不依赖穿孔素但依赖 FasL（CD95L）的方式诱导肝细胞死亡，进一步加剧肝损伤。在酒精性脂肪性肝炎（ASH）中，可见 TLR4 激活的库弗细胞、早期中性粒细胞浸润、活化的 NK/NKT 细胞、密集的 T 细胞浸润以及影响免疫细胞交互的 m6A 调控异常。在毒物性脂肪性肝炎（TASH）中，特定毒物可引发特征性免疫应答：农药暴露导致中性粒细胞募集，多氯联苯（PCB）暴露引起 AhR 介导的库弗细胞极化。在CASH中同样观察到类似的免疫异常现象，包括中性粒细胞浸润、ROS水平升高以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1α（IL-1α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子表达上调，这凸显了深入解析 CASH 免疫特征的必要性。为此，作者获取了接受伊立替康方案化学治疗后发生CASH 的结直肠癌肝转移患者癌旁肝组织，分选CD45+免疫细胞进行整合单细胞转录组与免疫图谱分析。通过对比未发生 CASH 的肝转移患者数据，系统研究了CASH患者的免疫微环境特征。本研究揭示 CASH 诱导形成以免疫抑制性 MARCO+巨噬细胞聚集、高应激高活化 DNAJB1+ NK 细胞扩增及 CD8+TOX+耗竭 T 细胞增加为特征的复杂免疫微环境。这些免疫学改变与 CRLM 患者的高复发率密切相关。该研究为解析 CASH 的潜在驱动机制提供了新见解，并鉴定出这些特征性免疫细胞群体可作为潜在治疗靶点。
摘译自DING K, MAO A, WANG Y, et al. MARCO+ macrophages drive immunosuppressive remodeling and metastasis in chemotherapy-associated steatohepatitis[J]. J Hepatol, 2025. DOI: 10.1016/j.jhep.2025.11.008. [Epub ahead of print].
转自 iNature
