2010年ADA年会的一大亮点非人工胰脏莫属。一方面，美国青少年糖尿病研究基金会（JDRF）首次携手ADA举办联合论坛，向全球参会者介绍人工胰脏研究进展；另一方面，首场官方新闻发布会也选择以人工胰脏为题，由ADA科学与医学委员会主席兼JDRF主要负责人之一的贝延斯托（Bergenstal）教授向各国媒体推广该技术，这些无疑昭示着人工胰脏时代正步步逼近。

　　然而，人工胰脏有何临床价值？技术瓶颈和临床推广有何难点？人工胰脏在中国的发展现状如何？种种疑问尚无答案。为此，《循环周刊》从本届ADA年会发表的人工胰脏最新研究进展出发，邀请在2009 ADA现场报道和动态血糖监测专题中撰写过相关内容的原加州大学高级研究员、现北京化工大学王友清教授，以及上海交通大学附属第六人民医院周健博士，分别从生物医学工程和临床医学角度为您深入解读这一糖尿病治疗新技术。

　　关键词1　 ADA年会最新进展回顾

　　人工胰脏的十年剑桥成果

　　英国剑桥大学霍沃尔卡（Hovorka）教授的课题组在过去十年间对儿童、青少年、成人和妊娠糖尿病患者进行了临床试验，总共比较了75例闭环控制算法（利用实时血糖测量值，自动调节胰岛素输注速度，完全无须人为参与）和45例持续皮下胰岛素输注（CSII）的优劣。结果表明，闭环算法较CSII能显著提高血糖浓度处于3.9~8.0 mmol/L之间的百分比（77%对47%），同时降低低血糖（＜3.9 mmol/L）发生率（3%对18%）。

　　该课题组还研究了不同饮食量、运动、酒精对血糖控制效果的影响。这是第一次研究酒精对夜间血糖控制的影响，也是该课题组在过去一年取得的最重要成果之一。此外，他们正在研究居家式人工胰脏的可行性及风险评价，目前尚处于仿真测试阶段。

　　Hovorka教授在报告最后指出了当前热点研究方向，包括胰岛素泵的关闭策略、夜间血糖控制、全天血糖控制、腹腔内输注胰岛素和双激素（胰岛素和胰高血糖素）策略。

　　CGM应用的心理社会因素

　　动态血糖监测（CGM）是人工胰脏的重要组成部分。乔斯林（Joslin）糖尿病中心通过一项定性研究，明确了与成人1型糖尿病患者CGM应用效果相关的心理社会因素。该研究将20例JDRF队列研究中的患者按血糖控制满意与否分为应答组和无应答组，并予以30~45分钟的半结构式采访。结果表明，两组患者在处理血糖波动、利用CGM信息以及他人/配偶参与CGM过程等方面存在显著差异。

　　成功应用CGM的障碍可归纳为以下6点：①年龄≤25岁；②依从性较差（如使用频率较低）；③常通过感性方式，而非自我控制方式来处理血糖波动；④较少采用回顾性数据分析；⑤他人或家人较少参与；⑥可能对佩戴 CGM存在形象顾虑。临床观察还提示，持续关注血糖数值、过分在意食物对血糖的影响等因素也可能成为应用CGM的潜在障碍。研究者期待CGM在不久的将来能成为一种类似于手机的个人配件，而不再是一种医疗设备。

　　RT-CGM的不懈探索

　　实时动态血糖监测（RT-CGM）能提高胰岛素强化治疗的有效性和安全性，具有革新1型糖尿病疗法的潜质，但2008年之前缺乏支持RT-CGM广泛用于1型糖尿病患者的证据。耶鲁大学坦博兰（Tamborlane）教授介绍了JDRF在RT-CGM研究领域的不懈探索。早期试验（GuardControl）的3个月随访结果表明，与自我血糖监测（SMBG）和盲法CGMS相比，CGM能显著降低糖化血红蛋白（HbA1c），且使用频率越高血糖控制效果越好。随后JDRF CGM小组进行了2项多中心队列对照临床试验，分别在基线HbA1c≥7.0%和＜7.0%的1型糖尿病患者中证实了RT-CGM能显著改善血糖控制效果，减少严重低血糖发生，且患者对该装置使用满意度较高。

　　比较传感器增强型胰岛素泵与每日多次胰岛素注射（MDI）疗效的STAR 3研究结果已于近期发表（见后文），评估RT-CGM与SMBG对于4~9岁1型糖尿病患儿疗效差异的DirecNet研究正在进行中，未来RT-CGM的研发将向着更小、更准确、更易于使用等方向而努力。

　　关键词2　 研究进展简评

　　王友清教授 Hovorka课题组在夜间血糖控制方面取得了杰出成就，相关论文已于2010年发表于《柳叶刀》杂志。然而，他们的研究设计仍要求在每次进食前人工注射大剂量胰岛素，然后启动闭环控制，因此并非严格意义上的完全闭环试验。本人曾工作过的加州大学圣塔芭芭拉（Santa Barbara）分校/桑森（Sansum）糖尿病研究所联合研究团队已经开始完全闭环控制算法的临床测试，并在本届ADA年会上作了口头报告。

　　JDRF于2005年启动了人工胰脏计划，包括闭环控制算法设计和RT-CGM的临床研究，足见后者对于人工胰脏系统的重要性。

　　关键词3　 人工胰脏的临床价值

　　周健博士 人工胰脏是对生理性胰岛素分泌的人工模拟，该疗法在理论上适用于任何使用胰岛素治疗的糖尿病患者。人工胰脏的主要优势在于生理性和简便性。生理性指人工胰脏是对正常胰岛素分泌进行的最佳模拟，简便性指人工胰脏对患者生活质量的改善，其可以根据血糖水平自动调节胰岛素输注量，使患者最大程度回归正常生活。

　　关键词4　 人工胰脏的技术瓶颈

　　王友清教授 人工胰脏主要包含三部分：胰岛素泵、CGM以及连接两者的闭环控制算法。当前的胰岛素泵已能基本满足临床应用，但CGM的精确度和可靠性仍是人工胰脏研究的瓶颈之一。

　　常见的CGM根据工作方式不同，主要分为非侵入式、静脉采血式和皮下采血式三种。非侵入式具有无接触、无伤害和安全等优点，但其精确度是三种方式中最低的，目前尚处于研究阶段。静脉采血式是三种工作方式中最精确的，但伤口感染风险较大，常适用于短期强化治疗（如重症监护过程中）。皮下采血式最有望用于人工胰脏，但目前的误差率仍为20%左右，尚有大幅提升空间。此外，当前的CGM还存在有效期短、需要多次矫正和失误率较高等缺点。更重要的是，闭环控制算法的设计存在诸多挑战，包括过程的非稳态、动态的非线性、物理的约束条件、人群的多样性、个体的时变性和不可测的外部干扰等。

　　人体新陈代谢过程不可能运行在一个稳态点，过程的非稳态会使动态的非线性彻底暴露，从而大大加剧了控制算法的设计难度。闭环算法的设计还受到很多物理约束条件的限制，如胰岛素输注速度不能为负值，以及血糖浓度变化不能太剧烈等。人群的个体差异非常大，一个固定的算法很难同时适用于不同个体。即使对于同一个人，其动态特性也在不断变化之中（如清晨和傍晚的胰岛素敏感度差异较大），设计算法需要包容这些变化因素。此外，诸多不可测因素（如饮食、运动、压力等）也会影响血糖稳态。为了克服这些困难，智能化、个性化、包容性和具备其他安全措施是设计闭环控制算法的核心。

　　人工胰脏的设计目的在于将血糖浓度控制在一个安全范围内，而不是某个设定值，因此CGM精确度不理想并非人工胰脏的绝对障碍，闭环控制算法的设计和优化才是问题的关键所在。

　　关键词5　 临床难点与应用前景

　　周健博士 制约人工胰脏投入临床应用的难题主要在于算法系统的研发上。现今胰岛素输注剂量算法主要有模糊（Fuzzy）算法、比例-积分-微分（PID）算法和模型预测控制（MPC）算法，但更理想的剂量设计算法仍在探索中。

　　另一难题是“延迟效应”，该效应存在于实时血糖监测和胰岛素输注过程中。实时血糖监测探头置入人体皮下组织进行连续监测，组织间液葡萄糖浓度变化较静脉血糖滞后（一般为4~10分钟）；胰岛素输注为外周皮下给药，与生理性分泌途径存在差异。临床上会出现胰岛素疗效发挥迟于血糖变化，导致血糖控制不佳的情况。针对此问题，临床研究者与生物医学专家紧密合作，试图通过高反应性探头和快速给药方式的探索，尽可能减少延迟效应对血糖控制的不利影响。

　　闭环系统的发展过程需经过基础阶段、双C整合阶段（将CGM与胰岛素泵两者整合于一台胰岛素输注装置上）、半闭环系统阶段，最终过渡至闭环系统阶段，也就是严格意义的人工胰脏。在欧美国家，以722胰岛素泵为代表的双C整合技术应用纯熟，以该胰岛素泵为干预手段的大型临床试验——STAR 3试验结果已发表于《新英格兰医学杂志》，并在本届ADA年会上进行了广泛讨论。研究结果显示，对于血糖控制不佳的1型糖尿病患者，双C疗法能显著改善HbA1c水平（图1、2），而不增加严重低血糖发生风险。同时，目前感知低血糖并自动停止输注的半闭环系统已进入临床，而具备实时监测-自动调节功能的闭环系统初代产品也在人体试验中获得满意疗效。可以说，成熟的闭环系统已呼之欲出。

　　关键词6　 人工胰脏在中国

　　王友清教授 尽管中国拥有世界第一的糖尿病人口，但在人工胰脏方面尚处于起步阶段，相关研究鲜有人涉及，下列原因可以部分解释当前的窘境。①普遍误解：由于受到某些夸大宣传的影响，很多人误以为人工胰脏早已上市。事实上，目前市场上所有的胰岛素泵都是开环或半闭环控制的，最前沿的人工胰脏研究仍处于小样本临床试验阶段。②CGM的不足：实时获取测量值的RT-CGM未在中国上市，而RT-CGM是人工胰脏的必要环节。③医生和工程人员缺乏合作：人工胰脏的实现需要医务工作者和工程技术人员通力合作，但中国在跨学科合作方面还非常不够，也缺乏相关的基金支持。本人自2010年2月回国之后致力于设计和实现中国的人工胰脏，已与中日友好医院李光伟教授等达成合作意向，计划于下半年开始临床试验。

　　周健博士 人工胰脏在国内发展相对较缓，目前国内该领域最先进的双C疗法为动态血糖监测系统（CGMS）和持续皮下胰岛素输注（CSII）的联合应用，而722胰岛素泵尚未在国内开展应用。尽管如此，相信随着我国科研水平的发展和进步，人工胰脏对于普通的中国糖尿病患者也将不再是梦想。[1430902]

　　编后　  编者对人工胰脏的关注始于去年ADA年会。短短一年间，欧美学者进行了一系列临床试验，已将人工胰脏从理念范畴变为有望投入临床应用的新技术，而我国学者却对此缺乏广泛关注与深入探索。诚然，人工胰脏由于技术难度高和成本花费大，无法在短期内适用于中国这一发展中国家。然而，如果我们在人工胰脏领域无所作为，可能会对此永远失去国际话语权。