摘要：大多数儿童慢性乙型肝炎病毒感染（乙肝表面抗原阳性持续超过6个月）无临床症状的，通常并不需要治疗。但是，在以后的生活中这些儿童出现严重并发症的危险还是会增加，包括进展性的肝病和肝癌。2008年11月11日，乙型肝炎基金会，一个非盈利性的疾病研究和倡导组织，召集了全国公认的北美小儿肝脏专家小组进行讨论，对慢性乙型肝炎儿童的筛选，监测，初步管理和转诊提出建议。该小组的建议形成一指南，其目的就是帮助医生确定执行哪些附加化验，如何以化验的结果决定监测时间的长短，什么时候咨询小儿肝脏专家，培养临床医生和肝脏专家之间的伙伴关系有利于对终身感染的儿童的治疗。Pediatrics 2009;124;e1007-e1013.
大部分感染慢性乙型肝炎病毒（HBV）的儿童没有任何慢性疾病的体征或症状。正是由于这个原因，该疾病的筛查和诊断更需相关医生的提高这部分的认识。一旦确定，对于乙肝儿童的下一步治疗往往不明确。在北美有相对较少的小儿肝脏专家从事乙型肝炎方面的研究，而对小儿乙型肝炎的治疗和具体指导更是缺乏。虽然大部分慢乙肝儿童没有症状，通常并不需要治疗，但这些孩子的疾病逐渐发展，在今后的生活中出现严重并发症的风险会增高，有些孩子在他们30岁前肝脏疾病就会逐渐进展，甚至发生肝癌。经母婴传播感染HBV的胎儿今后发生肝癌的风险最高（HCC），虽然肝癌儿童时期并不常见，但这些事实迫使我们必须保持警惕，终身监测疾病的进展是至关重要的。最重要的是医师要了解和使用这些适当的监督，监测，并及时转诊的方案。近年来，我们对乙型肝炎疾病的理解逐渐增多，以及现有的能获得的乙肝治疗的医疗设备药品的大幅增加，要求我们重新审视目前的临床实践和方法。在2008年11月11日，乙肝基金组织，一个非营利性研究和倡导机构，召集了全国公认的来自北美知名的小儿肝病专家开始商讨对有慢乙肝的小儿的诊断、初步治疗和转诊的方案。这篇文章就是为初级临床医生对慢乙肝的筛查和初步治疗提供指南，具体而言，应考虑到额外的化验，有计划的监测，有相关证据表明乙肝病毒感染的儿童则需要转诊到儿科肝病专家。总的目标是制定一种战略，在治疗儿童慢性乙型肝炎过程中，初级临床医生和小儿肝脏专家间培养长期的合作关系，（在本文中，儿童的定义是小于17岁人。）
流行病学
尽管1991年在美国实行了普遍婴儿疫苗接种，乙型肝炎病毒感染仍没有被消灭。世界超过60％的大部人口生活的地区都有终身被感染乙型肝炎的风险2。在美国，急性乙型肝炎发病率有明显下降，特别是儿童，但慢性乙型肝炎仍是一个主要的问题，原因包括垂直传输，从流行区移民到美国，和乙肝表面抗原（HBsAg）阳性的家庭成员接触。婴幼儿和儿童接触病毒后有很可能发展为慢性乙型肝炎病毒感染。90%被感染的婴儿和25％至50％1-5岁时有急性乙肝病毒感染的儿童将发展为慢性感染，而在成年和青少年时感染的人中，有症状的5％和无症状的5％至10％的患者将发展为慢性乙型肝炎。在美国，慢性乙肝总人数将近2百万，许多感染的成人多是在婴儿期间或童年获得的感染。慢性感染不仅是一个公共卫生问题，也是人群普遍关注的问题。在那些婴幼儿期感染慢性乙型肝炎的成人中，15％至25％过早的因肝脏相关疾病而死亡。慢性乙型肝炎病毒是常见的，尤其是在美国某些人群，包括亚裔美国人。感染的及时诊断和适当治疗和指导已被健康卫生知识的欠缺阻碍了。
接种疫苗和预防
乙肝疫苗接种是防止病毒感染最有效的办法。在过去的20年里，已演变成消除HBV感染的一综合性的战略方针。美国咨询委员会免疫接种（ACIP）建议所有婴儿出生时即接种HBV疫苗，所有<19岁的没有接种疫苗的孩子也应接种疫苗。由于乙肝病毒疫苗在美国成功地实施接种，1990年-2006年，<15岁的急性乙型肝炎的儿童感染率下降98％。目前，美国患乙肝的儿童中，大部分新感染的病例中是那些没有充分接种乙肝疫苗的孩子，在许多情况下，是那些无家可归儿童，国际收养的孩子，美国以外出生的儿童（即使孩子在其出生国接种过乙肝疫苗），或那些HBsAg阳性的母亲生下的孩子，和没有得到免疫预防或出生及时接种疫苗的剂量有问题的孩子。不幸的是，突破感染发生在～5％的乙肝病毒感染的母亲所生婴儿中，甚至会发生在按时免疫预防和疫苗接种之后的孩子中。对于依从性问题，为了防止母婴传播，ACIP建议出生后12小时内对HbsAg阳性母亲所生的新生儿用1 dose乙肝免疫球蛋白和第一剂疫苗，这要好于之后的一系列疫苗免疫。建议对所有6个月以下的婴幼儿完成第3剂量乙肝疫苗接种系列。并且疫苗接种后，在9-18个月时，检测乙肝表面抗原为阳性母亲所生婴儿的保护抗体是否产生（乙肝表面抗体）和表面抗原的检测。以确定是否感染已被预防。美国已经达到100％接受普遍接种的建议，但是。据估计，只有92％潜在的乙肝感染风险的婴幼儿接受了适当的免疫和及时的预防。
这个数字没有反映出区域间的差异。例如，路易斯安那州，依从性只有78％-82％，也表明，对乙肝表面抗原状况不明的妇女，婴儿出生时进行适当预防性免疫的可能性较小。
病理生理学
慢性乙肝病毒感染，定义为至少6个月内乙肝表面抗原阳性，具有4个疾病阶段特点，对于治疗反应和疾病进展是重要的决定性因素。大部分儿童患者，尤其是年幼的孩子，在免疫耐受阶段，DNA水平远超过20 000IU/ml（1百万拷贝/毫升），血清ALT转氨酶正常，轻微的肝脏炎症和纤维化。HbsAg和HbeAg在这个阶段能够检测到。在免疫耐受阶段，大体来说能够获得的抗病毒治疗在抑制病毒方面是无效的，且随着时间推移，有HBV抵抗发生；因此，儿童在这个感染阶段不需治疗。在免疫活动阶段，血清病毒DNA水平下降，ALT水平升高，炎症和纤维化在肝脏进展。HbsAg和HbeAg仍可检测到。大多数孩子仍没有疾病症状和体征，人的免疫活动阶段时间越长，他或她越有可能发展成慢性肝炎，肝硬化和肝癌。大多数孩子最终不能检测到HbeAg，且在儿童或成年初期会出现anti-Hbe，但除外感染有HBV 基因型C型的孩子（这型常发生在亚洲人）。以前的原因是归因于种族不同，目前有越来越多的证据表明，这很可能受基因型影响较大。最近利文斯顿等人进行了1158人的队列研究发现，对于基因型C型的人HbeAg清除的平均年龄是47.8岁，而对基因型A,B,D和F型的人，HbeAg清除的平均年龄是20岁。而且，基因型C型更可能转化成e抗原阳性状态，更可能发生垂直传播。当e抗原不能检测到，且e抗体出现时，大多数人发展为无活动的表面抗原携带阶段，在这一阶段，病毒DNA水平较低（通常<2000IU/ml[10 000 copies /mL]）或不能检测到，ALT水平正常，肝组织没有炎症，肝纤维化可以逆转，且肝纤维化和肝癌的危险下降。另一阶段是 活动阶段，发生在20-30%患者中，在这一阶段，病毒DNA水平增加，而e抗原不能检测到，ALT水平可能正常或升高。这也被称为e抗体阴性的慢性乙型肝炎，通常由于突变体病毒感染引起。另外，一些人可以没有经历非活动性的表面抗原携带阶段。能够鉴别这个感染阶段很重要，因为变异的病毒更加有毒力，需要抗病毒治疗来预防长期发生的肝脏损害。
目前研究表明，有关乙肝病毒感染的病理生理是值得临床医生注意的。在一项对亚洲人的研究中，在25岁之前，20-25%的人由慢性乙肝发展成严重的肝纤维化。这些人很可能在儿童时期患病，在免疫活动阶段经历一个迁延时期。对病毒载量升高危险性评价和有关乙肝病毒性肝病/肝癌的研究(REVEAL-HBV)建议，在免疫活动阶段，高HBV-DNA水平和升高的ALT水平，与肝纤维化和肝癌危险有很大相关性.在成人研究中，他们的平均年龄是40多岁，血清ALT水平低于正常高值的两倍以下，这与肝纤维化和肝癌进展有关。在成人慢乙肝的免疫活动阶段的治疗方面，这些研究结果促进了一个新的，有效的方法的产生。对慢性感染的成人来说，形成了新的指南，它提高了儿科肝病专家这方面的意识，即在迁延的免疫活动阶段的治疗很重要，可以减少感染儿童以后发展为肝纤维化和/或肝癌的危险。另外，对于ALT水平和肝病进展的确切联系还不明确，尤其在儿童期。临床医生需要定期地严格的监测感染乙肝的患者（每6-12个月），并且有ALT和HBV DNA水平升高的患者需儿科肝病专家会诊。疫苗接种，筛查，对早期治疗进行会诊，并且终生监测，这是对儿童慢乙肝感染的成功治疗所必须的。
筛查和转诊
小组全体赞同疾病预防和控制中心(CDC)最新（2008）的有关HBV感染的人群检测和治疗指南。在目前最新指南中一个值得注意的改变是建议在表面抗原阳性发生率≥2%的地区出生的人进行筛查，对旧指南中≥8%进行了修订。CDC更新指南目的是那些对在自己国家获得HBV感染的移民来说，提高对他们的诊断率。以前，在国际上收养的孩子常常筛查HBV，但和他们的家人密切接触的孩子没有进行筛查，CDC也建议父母来自于病区，但出生在美国的孩子需要被筛查，所有表面抗原阳性母亲生的孩子应进行检测（大体上1岁）。另外，家庭中有表面抗原阳性的人，这个家庭的孩子应该筛查。甚至那些接受过疫苗接种，但还没有进行感染HBV的检测，可能他们在免疫前已经被感染或还没对疫苗产生充足免疫反应前已被感染（表1）。
血清HbsAg，表面抗体，是HBV感染最有效的筛查工具。HbsAg实际上在慢性感染的人中，即使HBV DNA水平不能被检测到的时候就能检测到。没有表面抗体的儿童需要疫苗免疫。发现表面抗原阳性的儿童6个月后应该再次检测是否慢性感染。像上文所述的一样，血清ALT水平在免疫耐受阶段没有升高；因此，ALT的检测不是检测HBV感染的适合的筛查方法。
当一个孩子曾经被诊断患慢性乙肝病毒性肝炎，专家组建议搜集一系列基本资料并寻求儿科肝病专家的初步会诊。图1表明了建议监测慢乙肝儿童的方法。专家组特别建议以下建议需囊括在最初的评估中：ALT水平（通常作为肝功能一部分进行检测）；白细胞数和血小板数，因为它们值偏低是进展至肝纤维化的一个标志（通常作为全血计数检测）；乙肝病毒性肝炎的HBeAg and 抗-HBe血清学检测，和定量的HBV DNA，联合ALT水平决定疾病进展阶段；肝脏超声的基础水平，用来初步判断肝脏组织和结节水平，和脾脏大小；甲胎蛋白水平用来对肝癌分层；肝癌或肝脏疾病家族史。e抗原阳性的孩子，有正常的ALT和AFP，应该隔6-12个月进行重新评价，按照图1来进行，继续对e抗原/e抗体水平进行监测。在免疫耐受阶段，几乎没有疾病进展或发生肝癌的危险性，且此时治疗是无效的。然而，如果ALT水平升高，孩子可能处于肝病进展的危险中，也可能是治疗的对象。如果e抗原可以检测到，HBV DNA也可以检测到，那么e抗原阴性的慢乙肝已经发展。儿科肝病专家对总结治疗计划和评价肝病进展也许是非常有价值的。
在过去5年里，对于成人ALT的正常值上限经过详细研究和修改形成建议，对于成年男性，正常值上限是30IU/L，对于成年女性来说，正常上限19IU/L，而对于儿童的正常上限还没建立。因此，建议成人的指南可应用在年龄大一点的青少年中，对于年龄小的孩子，ALT的正常值上限可根据实验室和年龄决定。对于儿童没有相关的指南，专家组建议无论哪个值低，如果ALT升高超过实验室的正常上限或超过40IU/L时都需要注意。
有乙肝相关的肝纤维化或肝癌的家族史的孩子有很高危险性，肝病专家会诊，决定合适的监测时间，充分考虑患者年龄和家族史。AFP是肝癌的危险标志，但对于孩子和大人一样，AFP单独升高并不意味着肝癌发生。AFP升高常常和活动性肝脏炎症以及怀孕期有关。因此，AFP水平最好用于危险分层中。在儿童和成人的基于人口学的研究中。大多数孩子在可治疗阶段发展成肝癌,AFP应用在诊断方面很有用。肝癌时也有正常的AFP水平，此时预测肝癌很难。目前尚缺乏对儿科的AFP水平的具体研究。专家组赞同儿科开展AFP检测。血清AFP水平不断增加同肝癌危险增加相关，AFP＞10ng/ml 超声可见小结节，可转诊到儿科肝病专家进一步评价和指导。虽然乙肝相关的肝癌很少发生在儿童期，但记住，一些儿童虽没有进展至肝纤维化，在成年以前就发展成了肝癌，而且，已有肝纤维化的孩子，如果有肝癌家族史，且AFP升高应该每6个月定期监测肝癌发生，检查肝脏超声和AFP水平。
总之，专家组没建议对e抗原阳性、ALT正常的儿童需进行常规的HBV DNA的检测。在免疫耐受阶段，孩子不是治疗对象的时候，DNA可能超过20000IU/ml，且认为对癌症和纤维化风险没有什么预测价值。同样，非活动性表面抗原携带阶段的孩子（e抗体阳性且正常ALT水平）除非ALT升高，否则不需要监测HBV DNA水平，这也预示了HBV的反应。然而，非活动性的表面抗原携带阶段的孩子，在他们以后的人生中，需要每6-12个月检测ALT水平，如果ALT升高超过正常值，然后HBV DNA应该检测。记住这点很重要，由于儿童阶段肥胖病流行的原因，ALT升高可能与非酒精性脂肪肝以及代谢综合征有关。因此，HBV感染的儿童在非活动性表面抗原携带阶段可能发生ALT升高，其原因是NAFLD是或其他原因引起，但在这个阶段希望HBV DNA水平将不会升高超过2000IU/ml（10000拷贝/ml）。
在免疫活动阶段，HBV DNA水平有助于设计治疗计划（如HBV DNA预测对某些治疗方案的反应的可能性有多大，但如果考虑开始治疗，它只是一项监测指标）。在非活动性的表面抗原携带阶段，DNA是不能检测到得，在这一阶段，监测DNA水平对于鉴别反应性很有用；HBV DNA可以每年检测一次。专家组总结，对于ALT正常的孩子常规监测HBV DNA水平没有什么价值，但对那些免疫活动阶段的孩子和正在考虑进行治疗的孩子以及非活动的表面抗原携带阶段为了检测病毒是否活动的孩子来说，这是有用的检测。
专家组对于有关超声检查频率时间方面没有达成共识。对于大多数婴幼儿，肝癌和肝纤维化不可能发生。甚至对于年龄小的学龄儿童，这危险性也很小。考虑到成年以前它们的发生率很低，没有证据表明要行超声监测。对于青少年，有肝纤维化或AFP升高和/或肝癌家族史的孩子。许多肝病专家采纳同样用于成人的指南建议，每6个月进行肝脏超声检查。
总之，成人治疗指南的治疗范围的增加，我们能够获得多药物治疗方案，对于正常的ALT水平升高的人进行治疗。然而，此时这些新的治疗方法和方案还没有足够应用于对儿童的评价中。专家组建议一些有ALT和/或AFP升高和/或肝病家族史尤其是肝癌的孩子，可转诊到儿科肝病专家那，他们将要给出一个治疗的机会，或需要进一步评估。在很多城市中，当地儿科肝病专家经常认为有义务监测。而在大多数农村地区的专家也许因地理因素不能了解。需要临床医生继续监测和治疗，同时咨询专家。
监测
儿童对治疗的反应到目前为止与成人相似。但认可的对于儿童治疗的数目仍有限。对于成人来说，目前7种抗病毒药，美国食品药品管理委员会同意应用于慢性乙肝的患者：2种干扰素（干扰素α
尽管4种可能的治疗方法，仅仅有2种可应用于年令小的孩子中，对于初始治疗的决定仍很复杂并且处于进展中。拉米夫定和阿德福韦酯是很好的选择，但他们的应用并非没有危险性。对于拉米夫定，抗药性的发生是主要问题。Sokal研究显示，孩子中接受拉米夫定治疗36个月的耐药率是64%。如果可能，应该避免拉米夫定单药治疗，因为在治疗过程中高耐药率会发生，而且担心将来进一步治疗的选择。阿德福韦酯是很好的抗病毒药，随着时间的推移，耐药率增加。实践经验的发展，这些曾经被建议应用的药物现在在成人肝病专家中并不支持应用。干扰素耐药的发生发展还没被注意到，虽然在成人中获得有效性，但儿童（≤5岁）也许对药物反应会提高。除了临床耐药性影响病人的预后（血清转化率下降，疾病进展率增加）之外，对一个孩子抗病毒终身治疗所面临的挑战以及公共卫生的方面包括耐药菌株传染他人都是问题。像这样，接受核苷类似物抗病毒治疗的孩子，单独或联合应用，应该对耐药性进行监测，通过检测HBV DNA和ALT水平，这也是一些已公开发表的成人指南所建议的。
总体上抗病毒治疗保留给那些有活动性肝病的患者上，从他们的化验可明确是否处于活动期，如ALT水平（那些从免疫耐受阶段发展至免疫清除阶段的人）。e抗原阳性且ALT升高，代偿期肝病的孩子，如果自发清除发生，e抗原血清学转换，则需要观察6-12个月。还有许多无法回答的问题，如决定初始抗病毒药物的治疗，这些药物并非都有潜在的功效，因为持续时间和耐药性的风险存在，儿童的治疗方面的进展仍受限制。
同样，在初级医生和儿科肝病专家建立一个成功的伙伴关系，对终身感染的儿童能提高筛选，初步管理和监测的成功率。
