破坏肝脏免疫稳态可驱动炎症发生。近期证据将免疫调节的关注点转向肝细胞，但其机制尚不明确。叉头框蛋白O1（FoxO1）是维持稳态的关键调控因子，但其在肝脏免疫稳态中的功能尚未明确。
2025年11月4日，南京医科大学苏川，周莎，叶春艳及陈晓军共同通讯在Hepatology（IF=12.9）在线发表题为“Epigenetic repression of hepatocyte FoxO1 disrupts local immune homeostasis and promotes liver inflammation”的研究论文。该研究分析了不同炎症相关肝病患者肝脏中FoxO1的表达及其与炎症的关联，并构建了肝细胞特异性Foxo1基因敲除（Foxo1△hepa）小鼠。在酒精性肝炎和血吸虫病肝损伤小鼠模型中，采用肝细胞特异性基因干预技术。通过转录组学、单细胞RNA测序及CUT&Tag分析，深入探讨其作用机制。 结果显示，在人类炎症肝脏中，肝细胞FoxO1水平普遍下降，且与炎症及纤维化程度呈负相关。Foxo1△hepa小鼠在出生后约15–18周出现轻度自发性肝脏炎症，伴随自然杀伤T（NKT）细胞和中性粒细胞聚集。在酒精性肝炎或血吸虫病模型中，清除Foxo1△hepa小鼠的NKT细胞可显著减少中性粒细胞聚集，并减轻肝脏炎症与损伤。机制上，FoxO1通过促进视黄酸合成，诱导肝细胞CD1d表达，进而调控NKT细胞凋亡。创新性地发现，肝细胞中JMJD1C表达下降导致Foxo1启动子区组蛋白H3第9位赖氨酸（H3K9）二甲基化，从而抑制Foxo1转录，破坏局部免疫稳态。综上，本研究揭示了一种此前未知的肝细胞调控肝脏炎症的机制：JMJD1C维持的肝细胞FoxO1通过诱导CD1d表达，抑制局部NKT细胞与中性粒细胞活化，为炎症性肝病提供了潜在的治疗靶点。 肝脏承担着多种关键生理功能，包括物质代谢、营养储存、解毒以及血清蛋白与胆汁的合成。此外，其具备在环境因素变化时维持生理稳态的卓越能力。值得关注的是，肝脏持续接触来自胃、肠道和脾脏的膳食及共生菌产物，这些成分可能具有促炎潜力。肝脏免疫系统必须对这些物质形成耐受以维持肝脏稳态。肝脏内耐受与免疫之间精细平衡的破坏会驱动肝脏炎症反应及组织损伤。肝脏不仅是重要的代谢器官，也是一类关键的免疫器官，富含多种免疫细胞类型，包括库普弗细胞、自然杀伤T（NKT）细胞及淋巴细胞。在健康肝脏中，大多数定居免疫细胞通过表达耐受相关因子（如PD-L1、白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）等）、相对较低水平的主要组织相容性复合体（MHC）与共刺激分子、诱导T细胞失能或细胞凋亡，以及扩增调节性T细胞等方式促进免疫耐受。 近年来，研究焦点逐渐转向肝细胞——肝脏中最主要的实质细胞，约占肝脏细胞总数的60%和质量的80%。研究表明，肝细胞能够通过表达多种免疫受体（如MHC、模式识别受体、共刺激分子和黏附分子）以及产生补体蛋白、趋化因子（如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、CXCL1）和细胞因子（如白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）），在损伤信号和感染刺激下激活局部天然免疫与适应性免疫应答。[8,9] 同时，新近证据提示肝细胞亦参与免疫耐受的建立，例如在肝脏疾病背景下表达免疫检查点分子或释放免疫调节因子。然而，关于肝细胞如何协调免疫应答并维持肝脏固有的耐受微环境，其具体机制仍不甚明确，亟需进一步研究以深化作者对肝脏稳态相关病理生理过程的理解。 叉头框蛋白O1（FoxO1）作为叉头转录因子家族中的多功能成员，在肝细胞中负责协调多种生理及应激相关转录程序，包括糖脂代谢、抗氧化反应、细胞存活与细胞凋亡等过程。值得注意的是，在酒精性肝炎中，肝细胞FoxO1的表达显著下降。肝脏中FoxO1的缺失或给予FoxO1抑制剂会加剧非酒精性脂肪性肝病及肝脏缺血再灌注损伤中的炎症反应。然而，关于肝细胞FoxO1如何以及在何种程度上调控肝脏免疫应答，目前认知仍十分有限。
本研究探讨了FoxO1在肝细胞介导的肝脏免疫稳态调控中的作用，揭示了肝细胞通过FoxO1调控的CD1d表达以调节NKT细胞和中性粒细胞，从而抑制肝脏炎症的机制。进一步地，作者鉴定出JMJD1C是维持肝细胞FoxO1表达的关键表观遗传调控因子。在炎症性肝病过程中，JMJD1C表达的缺失导致肝细胞FoxO1表达受到表观遗传抑制，进而破坏局部免疫稳态并促进肝脏炎症。总体而言，作者揭示了肝细胞JMJD1C–FoxO1轴在调控肝脏免疫中一个此前未被认识的重要作用。
摘译自LEI Z, WU Y, XUE W, et al. Epigenetic repression of hepatocyte FoxO1 disrupts local immune homeostasis and promotes liver inflammation[J]. Hepatology, 2025. DOI: 10.1097/HEP.0000000000001590. [Epub ahead of print].
转自 iNature
