胰腺导管腺癌（PDAC）普遍存在复杂的化疗耐药现象，且该现象贯穿化疗全程。以吉西他滨（Gem）为基础的化疗方案对PDAC抗肿瘤疗效有限，亟需寻找联合治疗靶点以逆转化疗耐药。
2026年4月20日，北京大学杨尹默、张宁、田孝东、刘荣共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“Inhibition of Focal Adhesion Restricts Chemoresistance in Pancreatic Cancer by Targeting SLC7A11 Mediated Ferroptosis”的研究论文。本研究分别基于化疗处理样本与吉西他滨耐药（GR）样本，通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）与批量转录组测序（bulk-seq）筛选Gem耐药相关候选靶点，并借助体内外临床前PDAC模型进行实验验证，探究其分子机制。 研究发现，PDAC化疗后耐药形成及恶性演进与局灶黏附信号通路激活相关。机制层面，局灶黏附激酶（FAK）抑制剂IN10018可通过PI3K-Akt信号通路靶向SLC7A11介导的铁死亡，逆转PDAC对Gem的化疗耐药。在肿瘤微环境层面，IN10018能够减少间质成分占比，并促进CD8⁺T细胞浸润。 胰腺导管腺癌（PDAC）将成为癌症相关死亡的第三大原因。化疗仍是PDAC主要的全身治疗手段，广泛应用于新辅助、辅助及姑息治疗阶段，其中吉西他滨（Gem）仍是PDAC治疗的标准一线化疗药物。尽管如此，接受Gem联合纳米紫杉醇（nab-Paclitaxel）方案的患者，其中位总生存期仅为8.6 个月，而接受Gem单药治疗的患者生存期仅6.7 个月。客观缓解率同样偏低：Gem单药治疗仅8–11%，Gem/nab-Paclitaxel联合方案约23%。这意味着约70–90%的患者对姑息化疗无显著反应。鉴于此，进一步探索驱动PDAC进展与化疗耐药的遗传及分子机制，对发掘新治疗靶点、开发更有效治疗方案至关重要。 癌症化疗耐药机制可分为内源性与外源性两类。内源性耐药源于肿瘤细胞变异与进化适应性，而外源性耐药则由包括基质细胞与细胞外基质（ECM）在内的肿瘤微环境（TME）异质性所导致。在内源性耐药中，癌细胞在药物选择压力下发生适应性遗传与表观遗传改变，形成永久性耐药表型。外源性耐药则由TME重塑所驱动-该重塑包含基质细胞、免疫细胞及ECM，可促进肿瘤生长、抑制免疫反应并形成药物递送屏障。
局灶黏附激酶（FAK）是一种非受体胞质蛋白酪氨酸激酶，通过整合素与生长因子受体在调控ECM相互作用中发挥核心作用。近期研究表明，FAK抑制（FAKi）有望降低卵巢癌对铂类药物的化疗耐药，并增强PDAC的免疫治疗疗效。基于上述发现，研究提出假设：FAKi或许也能帮助克服PDAC的化疗耐药。本研究采用FAK抑制剂IN10018验证了这一假设，并揭示了FAK抑制影响PDAC化疗耐药内、外源性机制的全新通路。
摘译自WANG Y, YANG H, ZHANG B, et al. Inhibition of Focal Adhesion Restricts Chemoresistance in Pancreatic Cancer by Targeting SLC7A11 Mediated Ferroptosis[J]. Adv Sci (Weinh), 2026. DOI: 10.1002/advs.75216. [Epub ahead of print]
转自 iNature
